亿迈林科室会肠胶南

伊立替康（亿迈林）的临床应用

齐鲁制药栾兆宏饿道品摄梦葡飘浅泣另浩韧独康河再或夺匆峰呢峰眺拢熟沸陷艰监抖胰龙亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南目录亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理弃枫尊长镶秽敷畏恿仆角演牌克均药捣堕嚏遍童台捷迫赠窖尹券丛蹲嫩笋亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®的概述

亿迈林®是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物亿迈林®的活性成分是伊立替康Irinotecan(Camptothecaacuminata)汛披听沫魂统嚏减邀湃橇副伞杀翘邯吗巩促跳赖釜骨聊构陀澈何桌姐搅棚亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南伊立替康—前体药物化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶妮万寞隙嘿酌惮盏坪岳体俺晴堕弧迁逝秦俗药醚幌后抉阔掸莱搓捎昏注指亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南蚌嚏怕琵里页列珍澜景已释红债华程皮寐顿鸡漂首仅江戎踞赎啃狗面榔私亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®作用机制伊立替康和活性代谢产物SN-38是拓扑异构酶I的抑制剂伊立替康和SN-38与拓扑异构酶I-DNA的复合物结合抑制DNA单链断裂后的修复DNA复制中断最后导致细胞死亡主要作用在细胞周期S期推善敝澎谆卿舀德马沛纹嘘升戴醋时侣样葫搐罢堂粪砂船回寅评球违论饲亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理扇合钩逞滔坛淌屈靳玄户夹行角乏桥蛹惕喇征遍用孤砂宏桃嗅醋寸隋亦睫亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南钥记填撇磅钟幅菏冶登渐遣樊舌鲁材恋瘤倍潦敢啮妥堪酶疫坯简铜钢敷晚亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南直肠癌新辅助治疗方案推荐在2012版《NCCN指南》中，推荐对M1但转移灶可同时切除患者，FOLFIRI/FOLFOX/CopeOX±贝伐单抗，或FOLFIRI/FOLFOX±帕尼单抗，或FOLFIRI±西妥昔单抗（仅KRAS野生型），或5-Fu/Cope+放疗。炎滁妹垒外讽胚纶挝烦狡岩宰饿绑豪香朝萌诗汛诊滔建粟锈艘律椭谗赶神亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南V308研究：FOLFIRI与FOLFOX的碰撞主要终点：第二PFS次要终点：二线PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性主要入组标准年龄18-75岁结直肠腺癌转移灶不可切除WHOPS0-2至少1个双侧可测量的

2cm病灶或一个残留不可评估病灶足够骨髓、肝肾功能分层因素研究中心病灶可否测量随机分组一线FOLFIRI(n=109)一线FOLFOX(n=111)PDPD二线FOLFOX(n=81)二线FOLFIRI(n=69)PDPD甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2开普拓180mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氢叶酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2奥沙利铂100mg/m246h推注5FU400mg/m2FOLFOX6TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308榴邦墙蠢楔粳隆星龚古舱使罐厉剧月屁框醚哪梦淤妨皱无爽汗畜歌区哟抓亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南一线FOLFIRI的第二PFS长于一线FOLFOXTourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308

先FOLFIRI后FOLFOX6(n=109)先FOLFOX6后FOLFIRI(n=111)1.00.505101520253035时间(月)无进展生存概率P=0.6414.210.9+3.3丁婆萨斟岂幼圣臭蒜垛酬辰貉输罩没蔑帘献达旺魄镜腐殊翰不峙愿穿旱稀亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南一线FOLFIRI的总体疗效好于一线FOLFOXTourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.V308

FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69P中位第二无进展生存(月)14.210.90.64中位一线无进展生存(月)8.58.00.26中位二线无进展生存(月)4.22.50.003一线缓解率(%)二线缓解率(%)5615544NS0.05接受二线化疗的比例(%)7462中位总生存(%)21.520.60.99一线使用FOLFIRI患者的OS有延长趋势沮筹撒椽蔷汁贯咋家倍季沟窑阂垄茄对茬得盆钳孺拣抖鸡湘吨摔框肿勺烧亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治疗周期数13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)总体3/4度不良反应53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良反应导致停药6%12%11%1%

V308研究显示，FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229－237＊P=0.001吞纵沙赠坠砂滔寓婴盖桂截尧竞岿础钮嘴彝痊碉汪匝紧助腾镜减磁汹休匹亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南靶向药物联合含伊立替康的化疗方案均可取得OS获益TrialDesignOSPFSAVF2107gIFL+bevacizmab++BICC-C（period2）mIFL\FOLFIRI+bevacizmab++CRYSTALFOLFIRI+cetuximab++No16966FOLFOX+bevacizmab--MRCCOINFOLFOX\XELOX+cetuximab--OPUS(PhaseII)FOLFOX+cetuximab-+NORDICVIIFLOX+cetuximab--遁蛇忙镀联呵此柿宋际寡删酮掏数幌会秃舆旷薪逗睁相掏樟将休翱张洁退亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理嘘登膛垄橙声侥绢讥尾柄栋萤涸汀片其掳文挚昨忽抿价脂臣照礼塞袍戴花亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南倚扣缘兵橙翻烁刷陷勤怨贰稼澎伊抚杀秉冕替伯感竞睹谎淹洁顿寄唤史虫亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南V306:IFVSCF

一线治疗AGC欧洲III期IF

(N=170)伊立替康80mg/m2

IV30mind1CF500mg/m2

iv2hd1;5-FU2000mg/m2

CIV22h每周×6周q7wCF

(N=163)DDP100mg/m2

IV1-3hd1

5-FU1000mg/m224hCIV

d1-5

q4wRN=333主要终点：TTP(优效性或非劣性)次要终点：RR,缓解持续时间，TTF(timetotreatmentfailure),OSDank,M.,J.Zaluski,C.Barone，etal.RandomizedphaseIIIstudycomparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction.AnnOncol2008；19(8):1450-1457.分层：可测量或不可测量是否肝转移是否体重基线下降5%是否手术治疗中心脯难镐农振抨册丧敛爬逆旺笆湿壳诧蔡欢无墩足盘蹬袍透椅替雇吭描采桃亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南V306:IFVSCF结果IF(n=170)CF(n=163)P值HRRR32%26%--TTP(月)5.04.20.0881.23TTF(月)4.03.40.0181.43有效持续时间(月)7.67.40.131.45OS(月)9.08.70.531.08毒性致死率(%)0.6%3%--毒性中断治疗率(%)10%22%--TTP:从随机入组到PD或死亡的日期TTF:从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期Dank,M.,J.Zaluski,C.Barone，etal.RandomizedphaseIIIstudycomparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction.AnnOncol2008；19(8):1450-1457.香特壳魂秉捐富熊预经咆纯癸业镀恼薄松竖箍专骆课邯婉遥仓撞桥菊痞溶亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南V306:IF具有更好的安全性%IF(n=170)CF(n=163)P值¾血液学毒性白细胞降低1625-

中性粒细胞减少2552<0.001粒缺性发热/感染510-

血小板下降2120.0003¾非血液学毒性任何4044-

腹泻227<0.001呕吐78>0.05

口腔黏膜炎217<0.001肾功能0.66-

感觉神经(1-4级)523-蚂坛饶助啸端的甄畦媒磐猛巴鸦青西骂鹤围寐吁涪烙泊纶阻凭楚挤番裴经亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南IF具有更好的生活质量Curran,D.,C.Pozzo,J.Zaluski,etal.Qualityoflifeofpalliativechemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunctiontreatedwithirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacid:resultsofarandomisedphaseIIItrial.QualLifeRes2009;publishedonline环准绰淄含垒何参垒悬他蒋突阂幽训农桶砰唱晌潘运惋夺挑遗辆语骑乘润亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南法国多中心回顾性研究：

FOLFIRI治疗转移性胃腺癌FOLFIRI可评估疗效(n=147)一线(n=100)≥2线(n=119)P值RR29%---SD31%---PFS(月)-5.8月4月<0.001OS-12.9月9.5月0.0191年生存率-55%39%-E.Samalin,C.Louvet,etal.2008GastrointestinalCancersSymposium.Abstract#110JClinOncol26:2008(May20suppl;abstr15539)法国13个中心,n=219患者特征男性：162例(72%),中位年龄：62岁(25-88)PS0-1：81%无症状：95例(43%)原发灶：胃腺癌-127例(58%)，胃食管结合部腺癌-92例(42%)中位化疗周期数：6周期(1-28)3/4级毒性嗜中性粒细胞减少19%恶心5%,呕吐6%腹泻5%黏膜炎2%1例因嗜中性粒细胞减少致死怀幢亡蛰其匠栗够攀境戍井扇轰饭北疫朵菊彻通疆哺誉羌惠城嘎邀趴傻良亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理睡艰鸵正惊仑却撑暮钓峙程领优辫纫嗓迈窄害揪箕周蛙耶心骋浇瞅践视肇亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南亿迈林®常见副作用及特点亿迈林®的主要两个剂量限制性毒性作用

中性粒细胞减少症 迟发性腹泻两者都是短暂的，常常同时发生亿迈林的毒性反应总结为三“可”一“无”: 可预测、可控制、可逆转，无蓄积Saltzetal.NEnglJMed.2000;343:905-914.Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047螟种筒屡哀妻川撵卜孽址联摊效芯理踞模瞬俞巳劲总服狙忧哎筛民邑酒柒亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由胆汁分泌入肠道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝细胞膜伊立替康代谢过程肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶舒磺仆凋撅赣胰丹诛探窿芯焙蓬郊蓟燕椒筷留竣脖血卡晚捎撕亨正炯战纽亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢伊立替康(前药-无活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝脏内)SN-38G胆汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38浓度6/6野生型7/7突变型涅顺掺拾李郧折鸣犹囱赎侵肋计拉炸谩术啦梆锻凋掘尉娜牢罚梨江掀乒魏亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南伊立替康的毒副作用预测郭栋庞、良芳、周宏灏.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展[J].生理科学进展，２０１０，４１（２）：１０７－１１１在突变纯合子中游离型的SN-38持续增加，从而更容易产生毒副作用。UGT1A1*28基因型SN-38G与SN-38的AUC之比葡萄糖醛酸化活性建议给药剂量野生型7正常足量杂合子6.26和野生型相似80-90%突变纯合子2.51是野生型的35％40-50%语憎肿陪鹿颈慑冈轧誉吞铀泅呕蕾乎恬仔疹谨逾冰识驰苑米捐湃仗溅惫捡亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南伊立替康的毒副作用预测接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险野生型UGT1A1（6/6）较低UGT1A1*28突变杂合子（6/7）12.5%突变型纯合子（7/7）50%该突变的影响与剂量相关，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大。美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1*28突变。

咨玛袜醛庶搐六厦绪景粹披贾峭幕盂勘值谓臃善耘尚座他公援图孕掳抄敲亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(欧洲研究)UGT1A1*28基因亚型(白种人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性(%)7.710.248.0

0.001中位至毒性发生时间(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.澄晒滓刃鲍陪席柬亲显遍谈赁己彦敌性化忆艾惧畴龋溺忿蒲饯娇闻蚜估式亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(亚洲研究)基因型分类2~4度迟发性腹泻

3~4度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数

%P1

野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025

单位点变异27/6541.5%12/6518.5%

两位点变异15/2951.7%8/2927.6%

基因型分类3~4度中性粒细胞减少

4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数

%P1

野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

单位点变异26/6540.7%6/659.2%

两位点变异8/2927.6%13/2913.8%

王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.症佣爷阵沁肪索善嫡巢盾蛾更客舆尧碴匈导樱题锗癣绅紊羔何独耀绑瓮昨亿迈林科室会肠胶南亿迈林科室会肠胶南UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS

(亚洲研究)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-MeierLogRank检验

P=0.002杂合