液体制剂辅料

关于液体制剂辅料第一节液体药剂溶剂一、概述液体药剂：溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂等溶剂分散介质第2页,共145页，2024年2月25日，星期天二、液体制剂常用溶剂（一）极性溶剂（溶媒）1.水水分子见图,在中，氧原子上带有部分负电荷-在相邻分子之间形成了氢键。缔合:nH2O＝(H2O)n解离；第3页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）极性溶剂（溶媒）1.水溶解范围广化学活性强新鲜纯化水第4页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）极性溶剂2.甘油吸水性强，多用于外用药剂，常用作黏膜用药剂的溶剂黏度大，多药物在局部滞留延长药效，对某些药物刺激性有缓和作用第5页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）极性溶剂3.二甲基亚砜（DMSO）吸湿性强，能溶剂水溶性药物，亦能溶解脂溶性药物主要用于外用制剂，能促进许多药物透皮吸水，对皮肤有轻度刺激性。第6页,共145页，2024年2月25日，星期天溶剂品种主要特性应用及注意事项

水可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。最常用。易水解、霉变，不宜久贮。应注意药物的稳定性及配伍禁忌。甘油味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。可供内服，但常用于外用液体制剂。二甲基亚砜（DMSO）无色澄明液体，具大蒜臭味。能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范围广，有万能溶剂之称。可促进药物在皮肤上的渗透。主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。第7页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）半极性溶剂1.乙醇能溶剂部分有机药物和药材中的有效成分有一定药理作用，易挥发、易燃。原理：能诱导某些非极性溶媒分子，使之产生某种程度的极性第8页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）半极性溶剂2.丙二醇药用一般为1，2-丙二醇，性质与甘油相似，能溶解多种药物。可作内服及肌内注射用药溶剂，口服有辛辣味。第9页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）半极性溶剂3.聚乙二醇（PEG）相对分子量300-6000液体制剂用分子量300-600第10页,共145页，2024年2月25日，星期天溶剂品种主要特性应用及注意事项乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物的水解。为常用溶剂。本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。丙二醇药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。内服及肌内注射用药的溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。聚乙二醇类常用低聚合度的PEG300～600等。可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。常用于外用液体制剂，如搽剂等。第11页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）非极性溶剂1.脂肪油麻油、花生油、豆油、橄榄油等植物油能溶剂油溶性药物：激素、挥发油、游离生物碱、芳香族药物多作外用药剂的分散剂（洗剂、擦剂、滴鼻剂等）也做内服药维生素A、D溶剂药。介电常数均较低，溶质分子以范德华力(色散力)保持于溶液中第12页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）非极性溶剂2.液体石蜡液状烃混合物，无色透明液体。性质稳定，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等。肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用，作口服药剂和搽剂的分散媒第13页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）非极性溶剂3.乙酸乙酯可溶解甾体药物、挥发油剂其他油溶性药物。常用作外用液体药剂的分散媒。第14页,共145页，2024年2月25日，星期天溶剂品种主要特性应用及注意事项脂肪油为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。易氧化、酸败。液状石蜡饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻质（0.828～0.860g/ml）与重质（0.860～0.960g/ml）两种。轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。醋酸乙酯无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。常作为搽剂的溶剂。在空气中易氧化，需加入抗氧剂。第15页,共145页，2024年2月25日，星期天三、溶剂的选择优良溶剂要求：对药物有良好溶解性和分散性；无毒、无刺激、无不适气味；化学性质稳定，不与药物和附加剂反应；不影响药物药效和含量测定；具有防腐性和成本低第16页,共145页，2024年2月25日，星期天三、溶剂的选择1.根据药物性质选择相似相容2.根据临床给药途径选择口服要求无毒，外用要求无刺激和无过敏3.混合溶剂选择难溶药物采用混合溶剂第17页,共145页，2024年2月25日，星期天水乙二醇类乙醇油、植物油无机盐，有机盐糖、鞣质芝麻油、蜡类树酯、挥发油、弱电解质石蜡、其它碳氢化合物脂溶性药物四氯化碳、乙醚、石油醚、矿物油、己烷醛、酮、高级醇、醚、酯类（如巴比妥酸类、生物碱及酚类）第18页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。第19页,共145页，2024年2月25日，星期天图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度

第20页,共145页，2024年2月25日，星期天机理关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。第21页,共145页，2024年2月25日，星期天第22页,共145页，2024年2月25日，星期天第二节增溶剂和助溶剂一、增溶剂二、助溶剂第23页,共145页，2024年2月25日，星期天一、增溶剂solubilizer（一）增溶剂的概述表面活性剂的应用：HLB值在3~6的表面活性剂适合作W/O（油包水）型乳化剂；HLB值在8~18的表面活性剂适合作O/W型乳化剂；HLB值在13~18（15-18）的表面活性剂适合作增溶剂；

HLB值在7~9的表面活性剂适合作润湿剂和铺展剂。第24页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）增溶剂的概述例：0.025%吐温可使非洛地平的溶解度增加10倍。增溶剂能显著增加一些水不溶性或微溶性物质的溶解度。第25页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）增溶剂的概述在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。第26页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）增溶剂的概述定义：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程，叫增溶。具有增溶能力的表面活性剂叫增溶剂。被增溶的物质叫增溶质。第27页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）增溶剂的种类1.非离子表面活性剂（1）吐温类：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯

吐温20：去氧皮质酮、维生素A醋酸酯吐温40和吐温60：巴比妥吐温80：维生素E、黄体酮第28页,共145页，2024年2月25日，星期天1.非离子表面活性剂（2）卖泽类：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯单硬脂酸酯可用维生素A、D、E的增溶。（3）聚氧乙烯脂肪醇醚类平平加0，平平加A。第29页,共145页，2024年2月25日，星期天2.阴离子型表面活性剂有强烈的生理作用（溶血和刺激黏膜），一般供外用制剂使用。肥皂类硫酸化物磺酸化物第30页,共145页，2024年2月25日，星期天常用增溶剂聚山梨酯（吐温）卖泽（聚氧乙烯脂肪酸酯）脂肪酸钠第31页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）常用增溶剂的选用1.增溶剂用量的选择增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图确定。制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质混匀，分别滴加纯化水，计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。第32页,共145页，2024年2月25日，星期天第33页,共145页，2024年2月25日，星期天2.根据增溶剂与药物的性质选择一般非离子增溶剂的增溶能力较离子型强；HLB值越大，对极性强的药物增溶效果好，对极性低的药物则相反。（相似相溶）第34页,共145页，2024年2月25日，星期天3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择毒性、刺激性和溶血性不同，不同的给药途径选择不同的增溶剂。1）毒性、刺激性：阳离子性>阴离子型>非离子型非离子型表面活性剂口服无毒；同类型表面活性剂给药途径不同，毒性：静脉>口服>外用第35页,共145页，2024年2月25日，星期天3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择2）溶血性：阳离子、阴离子表面活性剂毒性大、溶血作用强，不能用于注射剂；吐温类表面活性剂较其他聚氧乙烯类溶血作用小：吐温20>吐温60>吐温40>吐温80;浓度小，溶血作用弱。第36页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶机理一般认为胶束内部与液体烃近似，因此如在CMC浓度以上的活性剂溶液中加入难溶于水的有机物质时，就得到溶解的透明水溶液，称为增溶现象。例如，常温下，乙苯基本不溶于水，但在100mL0.3mol/L的十六酸钾溶液中可溶解3g。第37页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶机理

从图中可以看到，在表面活性剂浓度小于CMC时，2-硝基二苯胺溶解度很小，而且不随表面活性剂浓度改变。在CMC以上，溶解度随表面活性剂浓度的增加而迅速上升。表面活性剂溶液浓度超过CMC越多，微溶物就溶解得越多。第38页,共145页，2024年2月25日，星期天

被增溶物在胶团中的增溶方式有四种：

（1）增溶于胶团内核饱和脂肪烃、环烷烃及苯等不易极化的非极性有机化合物，一般被增溶于胶团的内核中，就像溶于非极性碳氢化合物液体中一样（图5-5a）。增溶方式第39页,共145页，2024年2月25日，星期天

（2）增溶于表面活性剂分子间的“栅栏”处长链醇、胺等极性有机分子，一般以非极性碳氢链插入胶团内部，而极性头处于表面活性剂极性基之间，并通过氢键或偶极子相互作用（图5-5b）。增溶方式第40页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶方式

（3）吸附于胶团表面一些既不溶于水也不溶于非极性烃的小分子极性有机化合物，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于胶团的外壳或部分进入表面活性剂极性基层而被增溶（图5-5c）。在非离子表面活性剂溶液中，此类物质增溶于胶团的聚氧乙烯外壳中。第41页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶方式

（4）增溶于胶团的极性基层对短链芳香烃类的苯、乙苯等较易极化的碳氢化合物，开始加溶时被吸附于胶团-水界面处，加溶量增多后，插入定向排列的表面活性剂极性基之间，进而更深地进入胶团内核。在聚氧乙烯基为亲水基的非离子表面活性剂胶团溶液中，苯加溶于胶团的聚氧乙烯外壳中（图5-5d）。第42页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶方式图5-5增溶方式示意图第43页,共145页，2024年2月25日，星期天增溶的方式：

a

内部溶解型

b

交错插入型

c

表面吸附型

d

外壳溶解型苯、甲苯水杨酸

对羟基苯甲酸

苯、甲苯水杨酸

对羟基苯甲酸

第44页,共145页，2024年2月25日，星期天二、助溶剂一）概述1.助溶剂的定义助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成的可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。第45页,共145页，2024年2月25日，星期天一）概述2.助溶剂的作用机理1）络合：I2+KI→KI3=K++I3-碘酊中碘化钾与碘形成可溶性络合物而增加碘的溶解度，碘化钾可使碘在水中的溶解度从0.03%提高到5%。第46页,共145页，2024年2月25日，星期天2.助溶剂的作用机理2）形成复合物（复盐）苯甲酸钠对咖啡因的助溶作用。苯甲酸钠与咖啡因形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1：5变为1：1.2。第47页,共145页，2024年2月25日，星期天2.助溶剂的作用机理2）形成复合物（复盐）水杨酸钠咖啡因的溶度羟基活性氢羰基亲核氧原子水杨酸钠咖啡因第48页,共145页，2024年2月25日，星期天2.助溶剂的作用机理（3）形成分子缔合物例如茶碱在水中溶解度为1∶100，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。第49页,共145页，2024年2月25日，星期天2.助溶剂的作用机理4）复分解反应形成可溶性盐常以有机酸盐作助溶剂与离解型药物发生复分解反应形成盐而增加溶解度。第50页,共145页，2024年2月25日，星期天二）助溶剂的种类根据化学结构可分为三类：1.有机酸及其盐苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、对氨基水杨酸及其钠盐2.酰胺或胺类化合物烟酰胺、乙酰胺、乙二胺、乌拉坦及尿素等第51页,共145页，2024年2月25日，星期天二）助溶剂的种类3.其他无机盐：碘化钾、磷酸钠多聚物：PEGPVP酯类：多元醇丙二醇、甘油第52页,共145页，2024年2月25日，星期天三）常用助溶剂的选用无明显规律，考虑：少量助溶剂即产生显著助溶效果不降低药效和稳定性无刺激无毒副作用第53页,共145页，2024年2月25日，星期天三）常用助溶剂的选用常见难溶性药物与助溶剂（表4-2）第54页,共145页，2024年2月25日，星期天第55页,共145页，2024年2月25日，星期天第三节乳化剂一、概述（一）乳化剂的定义将两种互不相溶的液体制成均匀分散的多相稳定体系，必须加入第三种物质起乳化作用，这种起乳化作用的物质称为乳化剂。第56页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）乳化剂的定义乳剂中水或水性溶液称为水相，用W（water）表示；另一与水不混溶的相则称为油相，用O（oil）表示。普通乳剂

液滴大小0.1～10μm。亚微乳：

0.1～1.5μm，静脉注射用的乳剂应为亚微乳。微乳(或称胶团乳剂、纳米乳)：＜0.1μm，为透明液体。稳定。

第57页,共145页，2024年2月25日，星期天乳剂的基本组成乳剂是由水相、油相、乳化剂组成的液体药剂。第58页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）乳化剂的要求优良的乳化剂：乳化能力强，而且能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；乳化剂本身稳定，对不同pH、电解质、温度变化具有一定的耐受性对人体无害，无刺激性，来源广，廉价第59页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）乳化剂的作用机制第60页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）乳化剂的作用机制1.降低界面张力降低界面张力，是乳滴易于形成，并保持高度分散的状态和稳定性。第61页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）乳化剂的作用机制2.形成乳化膜形成乳化膜，阻止乳滴合并，使乳剂稳定1）单分子乳化膜2）多分子乳化膜3）固体微粒乳化膜第62页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）乳化剂的作用机制3.形成电屏障形成双电层结构，电荷相斥。第63页,共145页，2024年2月25日，星期天二、乳化剂的种类水包油型O／W型油包水型

W／O型复合乳剂，W／O／W型

O／W／O型第64页,共145页，2024年2月25日，星期天基本型O/W内相外相水包油W/O内相外相油包水复合型W/O/W内水相油相外水相水包油包水O/W/O内油相水相外油相油包水包油根据结构分类第65页,共145页，2024年2月25日，星期天二、乳化剂的种类（一）天然乳化剂多为亲水性强的高分子化合物，乳化能力较弱，能形成O/W性乳剂，水中黏度大，能增加乳剂的稳定性。易被微生物污染宜新鲜配制或加入适宜防腐剂第66页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）天然乳化剂1.阿拉伯胶阿拉伯胶系植物茎和枝，为糖及半纤维素的复杂局集体，主要成分为阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的混合物制法：割开树皮——胶体渗出，自然干燥——收集，分级，除杂——研磨——过筛，混合，得到不同规格第67页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）天然乳化剂2.西黄蓍胶豆科植物西黄蓍胶树(Astra—galusgummiferLabill．)的干枝被割伤后渗出的树胶，经干燥而得。主要含西黄蓍胶素8—10％，此成分可溶于水。另含有西黄蓍胶粘素60％，此成分不溶于水。弱乳化剂，不单独使用

第68页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）天然乳化剂3.明胶胶原蛋白温和断裂的产物制备酸法：猪皮——用酸浸泡胀化——再用水清洗——酸性条件下用热水提取——滤液浓缩——冷却干燥碱法：骨骼，羊皮等——用氢氧化钙浸泡（１到３月）——用水清洗——酸性条件下用热水提取——滤液浓缩——冷却干燥第69页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）天然乳化剂4.磷脂乳化能力强，可内服或外用，可静脉注射第70页,共145页，2024年2月25日，星期天（一）天然乳化剂5.其他果胶、海藻酸钠、琼脂等第71页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）半合成或合成乳化剂多为表面活性剂，乳化能力强，性质稳定。非离子表面活性剂类乳化剂司盘（脂肪酸山梨坦）和吐温（聚山梨酯）类毒性、刺激性小，性质稳定应用广泛HLB3-8（6）为W/O型乳化剂HLB8-16（18）O/W型乳化剂第72页,共145页，2024年2月25日，星期天（二）半合成或合成乳化剂1.阴离子型表面活性剂高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物2.非离子型表面活性剂甘油脂肪酸酯、司盘、吐温、卖泽类、苄泽类，泊洛沙姆。（和增溶剂分类结合起来）第73页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）辅助乳化剂辅助乳化剂乳化能力很弱或无乳化能力，但提供乳剂黏度，能使乳化膜强度增大，阻止乳滴合并，提高稳定性。1.增加水相黏度的辅助乳化剂纤维素衍生物、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、果胶2.增加油相黏度的辅助乳化剂脂肪酸、脂肪醇、酯、脂肪烃第74页,共145页，2024年2月25日，星期天（四）固体粉末乳化剂完全不润湿不能润湿能润湿完全润湿第75页,共145页，2024年2月25日，星期天（四）固体粉末乳化剂不溶性固体微粒，可聚集如液-液界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。<90°O/W,氢氧化铝、二氧化硅、皂土>90°W/O，氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁第76页,共145页，2024年2月25日，星期天三、常用乳化剂的选用1.O/W,W/O2.根据给药途径口服：无毒，天然乳剂或亲水性非离子乳化剂外用：无刺激，长期使用无毒注射：磷脂、泊洛沙姆第77页,共145页，2024年2月25日，星期天三、常用乳化剂的选用3.根据乳化剂性能：乳化能力强，性质稳定等4.混合乳化剂选择混合乳化剂可以改变HLB，提高适应性，稳定性，黏度。第78页,共145页，2024年2月25日，星期天三、常用乳化剂的选用各种油乳化所需的HLB（4-3）第79页,共145页，2024年2月25日，星期天第四节助悬剂一、概述为混悬剂的稳定剂。能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度；能被吸附在微粒的表面，增加微粒的亲水性，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝能防止结晶转型混悬剂的分散介质多为水第80页,共145页，2024年2月25日，星期天一、概述药物制成混悬剂的情况：①不溶性药物需制成液体药剂应用；②药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂③两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物；④与溶液剂比较，为了使药物缓释长效。⑤必须制成外用液体制剂（例如炉甘石洗剂）。但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性．则不宜制成混悬剂应用。第81页,共145页，2024年2月25日，星期天一、概述干混悬剂：它是将难溶性药物与适宜辅料制成粉末状或颗粒状药剂，临用前加水振摇即可分散成混悬液。其主要是有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并可简化包装，便于贮藏和携带。

罗红霉素干混悬剂

第82页,共145页，2024年2月25日，星期天二、助悬剂的种类1.低分子助悬剂。甘油（外用）、糖浆（内服）2.高分子助悬剂1）天然高分子助悬剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、脱乙酰甲壳素等（乳化剂）第83页,共145页，2024年2月25日，星期天2.高分子助悬剂2）合成和半合成高分子助悬剂：纤维素衍生物卡波普（丙烯酸交联聚合物与聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物）、聚维酮、葡萄糖、聚乙烯醇等特点：性质稳定第84页,共145页，2024年2月25日，星期天聚维酮PVP卡波普第85页,共145页，2024年2月25日，星期天2.高分子助悬剂3）触变胶：某些胶体溶液在一定温度下静置时，逐渐变为凝胶，当搅拌或振摇时，又变为溶胶，胶体溶液的这种可逆的变化性质成为触变性。触变胶作助悬剂有利于混悬剂的稳定性。第86页,共145页，2024年2月25日，星期天三、混悬液的稳定性（一）混悬微粒的沉降增加混悬剂的稳定性的措施：①尽可能减小微粒半径。采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。②加入高分子助悬剂，既增加了分散介质的粘度，又减少微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附于微粒的表面，形成保护膜，增加微粒的亲水性。③加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等，减少微粒与分散介质之间的密度差，同时也增加混悬剂的粘度。第87页,共145页，2024年2月25日，星期天(二)混悬微粒的荷电与水化混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而带电荷，又因微粒表面荷电，水分子在微粒周围定向排列形成水化膜。由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在，阻碍了微粒的合并，增加混悬剂的稳定性。

第88页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）混悬微粒的润湿若为疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。常用的润湿剂是HLB值在7～11之间的表面活性剂．如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类等。此外，乙醇、甘油等也可作润湿剂。第89页,共145页，2024年2月25日，星期天（四）絮凝与反絮凝为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，使混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝，为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大．沉降物不易结块，振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂，反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便应用。

第90页,共145页，2024年2月25日，星期天(五)结晶增大与转型结晶增大混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多。加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。转型具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。

第91页,共145页，2024年2月25日，星期天(六)分散相的浓度和温度在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。

第92页,共145页，2024年2月25日，星期天常用助悬剂的选用1.根据药物性质药物相对密度小的可以甘油、糖浆等低分子助悬剂药物相对密度大的可以西黄蓍胶等黏性强的助悬剂疏水性强的药物助悬剂多加，否则相反亲水性药物一般少加或不加助悬剂第93页,共145页，2024年2月25日，星期天常用助悬剂的选用2.与其他稳定剂配合使用黏稠与流动性，以及再分散。润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂等配合使用。第94页,共145页，2024年2月25日，星期天第五节矫味剂和矫臭剂一、概述为了掩盖和矫正药剂的不良嗅味而加入的物质称为矫味剂、矫臭剂。对疾病的治疗有精神和心理上的作用。矫味剂：改善味觉，以甜味为主（兼有矫臭功能）矫臭剂：改善嗅觉，芳香剂为主第95页,共145页，2024年2月25日，星期天二、矫味剂与矫臭剂的种类1.甜味剂：掩盖药物的咸、涩、苦。天然甜味剂合成甜味剂第96页,共145页，2024年2月25日，星期天蔗糖是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出第97页,共145页，2024年2月25日，星期天甜菊甙（stevioside）是从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结晶性粉末，易潮解，无臭，有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。难溶于水（约1：1000），微溶于乙醇，加热与遇酸不变化。（相当于蔗糖浓度5~10%）。本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。常用量为0.025%~0.05%第98页,共145页，2024年2月25日，星期天糖精钠由糖精（邻磺酰苯甲酰亚胺）加碳酸氢钠制得，为无色或白色结晶性粉末，无臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖的200~700倍，常用量为0.03%（相当于蔗糖浓度10%），常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。第99页,共145页，2024年2月25日，星期天阿司帕坦（aspartame）也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USPXXIII版及中国药典2000年版，其甜度为蔗糖的150~200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者，国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。第100页,共145页，2024年2月25日，星期天木糖醇木糖醇是木糖代谢的正常中间产物，纯的木糖醇，外形为白色晶体或白色粉末状晶体。在自然界中，广泛存在于果品、蔬菜、谷类、蘑菇之类食物和木材、稻草、玉米芯等植物中。甜度与蔗糖相当，安全性好，用量大，成本高第101页,共145页，2024年2月25日，星期天高果糖主要成分为果糖和葡萄糖此外。甘油、甘梨醇、山梨醇也可作为甜味剂。第102页,共145页，2024年2月25日，星期天二、矫味剂与矫臭剂的种类2.芳香剂在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂分天然香料和人工香料两大类。第103页,共145页，2024年2月25日，星期天2.芳香剂天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方橙皮醑等，动物性香料如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。第104页,共145页，2024年2月25日，星期天2.芳香剂人工合成香料按化合物分类有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、内酯、萜、缩醛等香料，使用最多的是酯类。香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。第105页,共145页，2024年2月25日，星期天3.胶浆剂胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊甙可增加矫味作用。第106页,共145页，2024年2月25日，星期天4.泡腾剂制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。第107页,共145页，2024年2月25日，星期天三、常用矫味剂与矫臭剂的选用1.苦味药物（生物碱、苷类、抗生素、抗组胺）巧克力型香味、复方薄荷制剂、大茴香等加上甜味剂来掩盖和矫正。苦味健胃药中不得加矫味剂2.咸味药物（卤族盐）含芳香的糖浆，橙皮糖浆、柠檬糖浆、甘草糖浆第108页,共145页，2024年2月25日，星期天三、常用矫味剂与矫臭剂的选用3.涩、酸、刺激增加黏度的胶浆剂和甜味剂4.治疗特殊疾病的制剂糖尿病使用的甜味剂不能用蔗糖。可用糖精钠、木糖醇、山梨醇、甜菊苷、阿斯巴坦等第109页,共145页，2024年2月25日，星期天第六节防腐剂一、概述(一)防腐的重要性微生物污染尤其是含有糖类、蛋白质类的液体药物第110页,共145页，2024年2月25日，星期天(一)防腐的重要性

霉菌酵母菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌

铜绿假单胞菌第111页,共145页，2024年2月25日，星期天(一)防腐的重要性⒈防止污染

如果污染了，即使灭了菌。也会有细菌毒素，霉菌毒素残留。⒉添加防腐剂防腐剂：能抑制微生物生长繁殖的物质。杀菌剂：能破坏和杀灭微生物的物质。第112页,共145页，2024年2月25日，星期天二）防腐剂的作用机制1.能使病源微生物蛋白变性、沉淀、或凝固的防腐剂。醇类、酚类、有机汞第113页,共145页，2024年2月25日，星期天二）防腐剂的作用机制2.能与病源微生物酶系结合，影响或阻断其新陈代谢的防腐剂苯甲酸类、尼泊金类第114页,共145页，2024年2月25日，星期天二）防腐剂的作用机制3.能降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解的防腐剂阳离子表面活性剂苯扎氯铵，苯扎溴铵等第115页,共145页，2024年2月25日，星期天（三）防腐剂的要求有一定溶解性，能达到有效抑菌浓度；抗菌广谱，抑菌能力强，能在较宽pH范围内发挥抑菌作用；在抑菌浓度范围内无毒、无刺激、无异味；有良好的化学稳定性，不与药剂中其他成分反应第116页,共145页，2024年2月25日，星期天二、防腐剂的种类1.羟苯酯类（尼泊金类）即对羟基苯甲酸酯类，有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。第117页,共145页，2024年2月25日，星期天1.羟苯酯类（尼泊金类）在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。第118页,共145页，2024年2月25日，星期天1.羟苯酯类（尼泊金类）本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小。几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用时最多，其浓度均为0.01%~0.25%。另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。第119页,共145页，2024年2月25日，星期天2.有机酸及其盐（1）苯甲酸与苯甲酸钠：苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20℃)，乙醇中为43%(20℃)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。第120页,共145页，2024年2月25日，星期天（1）苯甲酸与苯甲酸钠：本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。第121页,共145页，2024年2月25日，星期天（1）苯甲酸与苯甲酸钠：苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%~0.25%。第122页,共145页，2024年2月25日，星期天（2）山梨酸及其盐结构：CH3-CH=CH-CH=CH-COOH本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。微溶于水（约0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%~0.3%，最低抑菌浓度为800~1200μg/ml。第123页,共145页，2024年2月25日，星期天（2）山梨酸及其盐山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。第124页,共145页，2024年2月25日，星期天（2）山梨酸及其盐本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。第125页,共145页，2024年2月25日，星期天3.季铵化合物类阳离子表面活性剂如苯扎溴胺，又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%~0.1%。第126页,共145页，2024