神经节苷脂预防多发性骨髓瘤患者使用含硼替佐米万珂专项方案化疗所

利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）诊疗既往接收过≥2线化疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤单中心、单臂、II期临床研究研究单位：中山大学肿瘤防治中心关键研究者：夏忠军教授版本号v1.0，日期：-6-20

利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）诊疗既往接收过≥2线化疗难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤单中心、单臂、II期临床研究研究概要此项前瞻性、单中心、单组、非随机临床II期研究，是在既往接收过≥2线化疗而难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，采取利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案作为挽救化疗，评定该方案近期疗效、及远期生存情况，而且评定其诊疗相关毒性。研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤（DiffuseLargeBcellLymphoma,DLBCL）是最常见一个非霍奇金淋巴瘤。尽管利妥昔单抗联合CHOP方案（R-CHOP）能够使得近70%初治患者取得缓解，不过仍有约1/3患者出现复发或原发难治。现在，针对复发难治DLBCL，采取二线方案，即挽救诊疗，如DHAP，ICE，GDP等方案，平均完全缓解率（CR）不到30%，总体有效率（ORR）不到50%，使得自体造血干细胞移植不能进行，或移植后患者预后较差。所以，对于接收过≥2线方案化疗而未能达成≥部分缓解（PR）患者，探索新诊疗方案使其能够取得疾病缓解进而接收自体造血干细胞移植，对于改善这部分患者预后而言至关关键。现在对于复发难治DLBCL三线诊疗方案，并无标准方案，多数选择无交叉耐药化疗药品进行组合，或联合新药（如来那度胺，硼替佐米，或依鲁替尼等），然而疗效仍不理想，而且针对中国国情，该类新药所带来经济负担多数患者不能承受。我们自开始尝试采取利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案诊疗接收过≥2线化疗而未取得缓解DLBCL患者，初步研究结果表明毒性可耐受，近期疗效很好。研究目标在既往接收过≥2线化疗而难治复发DLBCL患者中，采取利妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及脂质体阿霉素（RAD）方案作为挽救化疗，评定该方案近期疗效（CR，ORR）、及远期生存（PFS,OS）情况，而且评定其诊疗相关毒性。研究终点关键研究终点：CR率及ORR率【诊疗过程中，每2个疗程化疗后进行一次评定，将该方案化疗结束时CR率及ORR率定为关键终点】次要研究终点：无进展生存（PFS）【PFS定义为：从入组研究日算起，直至患者出现疾病进展、复发、或死亡】总生存（OS）【OS定义为从入组研究日算起，直至患者因任何原因出现死亡或失访日期】安全性【依据CTCAE4.0标准进行评定，每个疗程均进行毒性评定，关键包含血液学毒性和非血液学毒性】研究设计和方法1、研究对象：1）入选标准：经病理组织学诊疗为弥漫大B细胞淋巴瘤（非特指型）；既往接收过≥2线包含利妥昔单抗方案化疗，且患者对最近一次化疗疗效未达部分缓解；估计生存期≥3个月；年纪18-65岁；难治复发后Ann-Arbor分期为III-IV；体能状态（PS）介于ECOG评分0-2分；既往未接收过脂质体阿霉素或白蛋白结合型紫杉醇；白细胞计数≥3×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L；血清肌酐≤1.5mg/dL,肌酐清除率≥50mL/min；ALT,AST≤3×ULN（正常上限值）；总胆红素≤2×ULN；签署知情同意书2）排除标准：入组患者不可出现以下任一情况存在有症状CNS受累，既往或现在伴有其它恶性肿瘤患者通常情况很差，PS评分大于2分者处于妊娠或哺乳期女性患者（男性或女性）存在生育可能性但不愿意或未采取有效避孕方法已知对试验药品或这些产品任何赋型剂成份过敏活动性感染（由研究者决定）依据研究者判定，有严重危害患者安全、或影响患者完成研究伴随疾病既往有明确神经或精神障碍史，包含癫痫或痴呆3）样本量：该研究为单中心、单臂II期研究，目标是观察RAD方案安全性和疗效，选择化疗CR率及ORR率作为关键终点。样本量选择N=30。2、研究方案：化疗：RAD方案：利妥昔单抗（375mg/㎡，d1）+白蛋白结合型紫杉醇（250mg/㎡，d1）+脂质体阿霉素（50mg/㎡，d1，最大不超出80mg）；3周一个疗程；共3-4个疗程。2程RAD方案化疗后，PET-CT评定疗效，若疗效≥PR，则进行第3-4程RAD方案化疗，而且在3-4程RAD化疗后进行自体造血干细胞动员及采集；采集成功后，可于第3-4疗程RAD化疗后进行自体造血干细胞移植（预处理方案为BEAM或BEAC方案）。若2程RAD方案化疗后疗效＜PR，则患者出组，研究者自行决定更换其它挽救诊疗方案。化疗药品剂量及放疗剂量调整策略：化疗间歇期，若患者出现III/IV°骨髓抑制，可给予G-CSF诊疗（5ug/kg/d直至缓解）；每次化疗前必需确保中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L；若患者出现≥2°手足综合征（脂质体阿霉素所致），则后续疗程脂质体阿霉素进行减量25%，并给予主动对症支持诊疗。若诊疗过程中，出现疾病进展，则患者出组，研究者自行决定后续挽救诊疗方案。3、疗效评定及试验室检验：诊疗前基线检验：体格检验、血常规、生化常规、止血凝血6项、血型判定、常规心电图、骨髓涂片+活检；全身PET-CT显像。每个疗程诊疗前及整体诊疗结束后复查血常规、生化常规、止血凝血6项。每2个疗程化疗后复查影像学检验：全身PET-CT显像。疗效评价标准以下：ChesonBD,

PfistnerB,

JuweidME,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.\o"Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology."JClinOncol.

Feb10;25(5):579-86.

安全性评价标准（参考CTCAE4.0版）。4、随访：本项研究随访截止日期为最终一例患者诊疗结束并完成疗效评定日；诊疗结束后，前2年内每三个月返院进行复查，项目有：血常规、肝肾功效、颈部+胸部+上腹部+下腹部+盆腔增强CT、全身PET-CT（可选）；以后3年内每六个月返院复查以上项