免疫抑制剂在风湿病中的应用

关于免疫抑制剂在风湿病中的应用第2页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂第3页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素*胎盘通过/乳汁分泌*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物第4页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素与HPA轴每日生理分泌量10～20mg清晨达峰，夜间低谷应激刺激增加合成释放对负反馈敏感长期抑制可导致肾上腺萎缩，对应激的调节能力下降突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等第5页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素的药理作用第6页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素的药理作用第7页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛精神行为第8页,共41页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素的用量用法给药方式起始剂量及疗程减量方案维持剂量口服/静脉/局部/肌注顿服/分次每日/隔日冲击大剂量中等剂量小剂量足量？每周减5%~10%15mg/d7.5mg/d停药？第9页,共41页，2024年2月25日，星期天DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

环磷酰胺霉酚酸酯环孢素AFK5062甲氨蝶呤来氟米特硫唑嘌呤

3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药：雷公藤多甙白芍总甙第10页,共41页，2024年2月25日，星期天Cyclophosphamide—CTX（CYC）周期非特异性烷化剂与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒阻断快速分裂的S期细胞抑制T、B细胞分化和增殖抗炎作用第11页,共41页，2024年2月25日，星期天Cyclophosphamide—CTX（CYC）【临床应用】

【不良反应】

骨髓抑制（7~10天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量）胃肠道反应（>0.4g）出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h）性腺毒性（40以上影响大）肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量】

口服：2~3mg/kg/d100~200mg/d

静脉：4~6g起效6~8g一定有效争取2~3个月达标诱导缓解总量<30g（静脉量）停3个月以上，治疗需重新积累【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳增殖性肾炎肺间质病变心肌病变神经系统病变血管炎眼炎第12页,共41页，2024年2月25日，星期天CTXinLNHoussiauFAetal.ArthritisRheum.2002;46:2121-31随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90）LN缓解率：LD（71%）vs.HD（54%）,P=0.36●HD高剂量CYC0.5-1g/m2，每月1次×6次+每3月1次×2次■LD低剂量CYC500mg，每2周1次×6次第13页,共41页，2024年2月25日，星期天CTXinVasculitis75岁以上减量，Ccr<30减量25~30%第14页,共41页，2024年2月25日，星期天MycophenolateMofetilMMF1896年由青霉属真菌培养基中获得1995年FDA批准用于器官移植口服吸收迅速，1h血药浓度达峰生物利用度高吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）肝脏转化，肾脏代谢第15页,共41页，2024年2月25日，星期天【不良反应】

感染骨髓抑制（WBC<3.0×109/L减药，WBC<2.0×109/L停药）胃肠道反应【注意事项】

费用昂贵起效慢，至少3月方能判断疗效【用法与用量】口服：1~2g/d【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖减少炎症细胞趋化和聚集阻断嘌呤核苷酸经典合成途径，耗竭鸟嘌呤核苷酸阻断DNA的合成淋巴细胞缺乏补救合成途径抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）MycophenolateMofetilMMF【作用机制】第16页,共41页，2024年2月25日，星期天ALMS研究：LN诱导治疗MMFvs.CYC

AppelGBetal.JAmSocNephrol2009;20:1103-12.多中心随机对照试验，III/IV/V型LN的诱导治疗（MMF2.5-3g/dvs.CYC0.5-1g/m2

每月1次）疗程24周，n=370第17页,共41页，2024年2月25日，星期天CyclosporinA－CsA1972年Borel发现1979年用于RA的治疗第18页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

【不良反应】

肾毒性（监测Cr、电解质，Cr升高30%减量，Cr持续升高停药；不与氨基糖甙类、两性霉素Ｂ等肾毒性药物合用）高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用）肝损（胆管酶升高为主）齿龈增生、多毛、震颤高钾、低镁、高尿酸【用法与用量】

口服：3～5mg/kg/d（分2~3次服用，监测血药浓度在150~250/100~300pg/ml）【药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高CsA血药浓度【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳膜性肾炎难治性肾炎血液系统受累PM/DM纵隔气肿难治性血管炎BD眼炎优势：没有骨髓抑制起效较快2w～4wCyclosporinA－CsA第19页,共41页，2024年2月25日，星期天后循环脑病第20页,共41页，2024年2月25日，星期天Tacrolimus－FK5061985年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物1989年用于临床口服吸收缓慢，血药浓度3天达稳态与脂肪同服，生物利用度下降作用机制与CsA类似对细胞毒T细胞抑制作用是CsA的30~100倍第21页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

肺间质病变LN（V型为主）ITP难治型RA

【不良反应】

高血压、Af（注意血压，ECG、Echo）

高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）肾损害（监测Cr、Urea）凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）【用法与用量】口服：0.15～0.3mg/kg/d（2～4mg每天，分2～3次用，监测血药浓度在3～8/5～10pg/ml）【药物相互作用】不与CsA合用三唑类、PPI、大环内酯类、达那唑↑利福平↓【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间停止哺乳Tacrolimus－FK506

第22页,共41页，2024年2月25日，星期天Tacrolimus－FK506第23页,共41页，2024年2月25日，星期天DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

环磷酰胺霉酚酸酯环孢素AFK5062甲氨蝶呤来氟米特硫唑嘌呤

3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药：雷公藤多甙白芍总甙第24页,共41页，2024年2月25日，星期天1940’Seeger合成用于Cancer1951年用于RA叶酸类似物口服生物利用度50~100%4h后滑膜浓度＝血浆浓度高亲和结合并抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）→四氢叶酸生成受阻→嘌呤和嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及细胞因子合成及释放影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用Methotrexate－MTX第25页,共41页，2024年2月25日，星期天Methotrexate－MTX【临床应用】

关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、MRH、SAPHO等）

SLE/SS等CTD中枢受累的鞘内注射【不良反应】

肺损害:①急性间质性肺炎②肺间质纤维化③非心源性肺水肿④胸膜炎、胸水⑤肺结节肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象）胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等【用法与用量】

6～8周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始→10～20mg/周鞘注10mg/次；副作用的处理：叶酸（<15mg/w，2.5mg；>15mg/w，5mg）24小时后服用。严重副作用，停药，亚叶酸解毒【药物相互作用】任何影响肾功能的因素，延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。第26页,共41页，2024年2月25日，星期天Leflunomide－LEF1970’s德国Hoeschst公司1985年用于动物关节炎模型1998年FDA批准用于RA近年批准用于LN口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）→阻断嘧啶的从头合成途径→嘧啶合成↓→DNA和RNA合成↓（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力）抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖抑制NF-κB的活化抑制B细胞活化，抗体形成抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走→×第27页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等）

SLE－LNGPA等血管炎、其他CTD【不良反应】

胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等皮疹、脱发肝功能损害（3倍以上停用）白细胞下降（WBC<2.0×109/L停用）周围神经病变

高血压【用法与用量】

10～20mg/d

LN诱导缓解30～50mg/d【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。即将妊娠者停药消胆胺8gtid11天使A771726血浆浓度<0.02µg/ml

男性无临床资料，停用，用消胆胺Leflunomide－LEF第28页,共41页，2024年2月25日，星期天Azathioprine－AZA1957研制1964年用于RA，1981年FDA批准口服吸收迅速，半衰期3-4h转化为6-巯基嘌呤起效代谢需HGPRT（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）、TPMT（巯基嘌呤甲基转移酶）和黄嘌呤氧化酶（XO）参与6-巯基嘌呤由HGPRT→6-硫次黄苷酸→抑制嘌呤碱基对相互转化→阻断腺嘌呤和鸟嘌呤补充合成途径→DNA和RNA、蛋白质合成↓抑制T细胞>B细胞抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能抗炎作用第29页,共41页，2024年2月25日，星期天AZA【临床应用】

RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎多用于维持或联合用药【不良反应】

胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等肝功能损害（3倍以上停用）骨髓抑制（1/300TPMT缺陷，WBC<3.0×109/L停用）皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高感染、肿瘤、过敏等【用法与用量】口服1.5－4.5mg/kg/d，50～250mg/d

【药物相互作用】肾功能不全者应根据Ccr减量（Ccr<50，减量1/4；Ccr<10，减量1/3）；合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/4~1/3；合用ACEI血液系统不良反应发生率增高【美国FDA孕妇分级】D级。哺乳妇女慎用。第30页,共41页，2024年2月25日，星期天DiseaseModifyingAnti-RheumaticDrugs—DMARDs1

环磷酰胺霉酚酸酯环孢素AFK5062甲氨蝶呤来氟米特硫唑嘌呤

3羟氯喹柳氮磺胺吡啶沙利度胺植物药：雷公藤多甙白芍总甙第31页,共41页，2024年2月25日，星期天Hydroxychloroquine－HCQ秘鲁的金鸡纳树皮1957年用于RA治疗1959年发现其视网膜毒性口服吸收迅速，半衰期4h，3~4月到达稳态弱碱性，干扰依赖酸性环境的酶活性→干扰细胞功能→抑制T和B淋巴细胞功能，增加淋巴细胞凋亡抑制中性粒细胞趋化、吞噬功能→抗炎作用光保护作用抗感染作用调节脂代谢、降糖、抗血栓形成第32页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

皮肤病变（光过敏、DLE、脂膜炎等）关节炎（RA、SLE、SS）SLE的背景治疗【不良反应】

胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等色素沉着、脱发等神经系统病变：头痛等眼病：眼球调节反射障碍（复视等）角膜沉积（虹视现象）视网膜病变（视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄、视力损害－“牛眼”征；停药后仍会进展）【用法与用量】6.5mg/kg/d200mgbid（每周5天）半年后200mgqd欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间禁止哺乳。Hydroxychloroquine－HCQ第33页,共41页，2024年2月25日，星期天Sulfasalazine

－SASP1938年感染与RA1978年用于RA口服吸收迅速，3～5h达峰抗菌作用抑制花生四烯酸级联反应抑制淋巴细胞活性，抑制中性粒细胞趋化，减少自由基生成抑制肥大细胞释放组胺免疫调节（抑制NF-κB作用）第34页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

关节病变（RA、JIA、SpA等）

IBD【不良反应】

过敏反应（磺胺/水杨酸过敏者禁用→中毒性表皮松解症，Steven-Johnson）消化道反应（恶心、呕吐、肝功能异常）骨髓抑制（三系均有，G-6-PD缺乏者、血卟啉病者禁用）男性不育（尿路梗阻、肠道梗阻患者禁用）中枢神经系统（抑郁、头晕等）

呼吸系统（哮喘、嗜酸性肺炎、亚急性纤维性肺泡炎，哮喘患者慎用）尿色变黄、出汗、流泪【用法与用量】

0.5gbid→0.5gtid→1~1.5gbid4~8周起效，最大疗效、副作用2~3月后【美国FDA孕妇分级】

B级/D级（临近分娩时），哺乳妇女禁用Sulfasalazine－SASP第35页,共41页，2024年2月25日，星期天Thalidomide沙利度胺20世纪50年代诺华制药

“海豹儿”1965年，减轻结节红斑患者皮肤症状1991年，抑制TNF-α——抗炎作用1994年，抗血管新生作用——抗肿瘤作用免疫调节作用：下调CD4+T和刺激CD8+T，降低CD4/8比率；诱导Th1→Th2。下调细胞黏附因子，减少中性粒细胞外渗、移行和黏附，从而减轻炎症反应

镇静止痒作用：有诱导睡眠的哌啶环结构，可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。第36页,共41页，2024年2月25日，星期天【临床应用】

皮肤病变（结节红斑、BD粘膜病变、脂膜炎、DM局限皮损、坏疽性脓疱病等）脊柱关节炎

多发性骨髓瘤等【不良反应】

胃肠道反应：便秘等致畸（服药前4周~停药后4周内严格避孕）