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文档简介

关于淋巴细胞介导的细胞免疫应答内源性和外源性抗原加工途径特点比较第2页,共49页,2024年2月25日,星期天第十二章、T淋巴细胞介导的细胞免疫应答*抗原提呈与T细胞对抗原的识别*T细胞的活化、增殖与分化*T细胞的效应功能第3页,共49页,2024年2月25日,星期天免疫应答是免疫系统识别和清除抗原的整个过程。P2

机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原,发生活化、增殖、分化或失能、凋亡,进而表现出一定生物学效应的全过程。

免疫应答是一个连续的过程.具有特异性、耐受性和记忆性。免疫应答

(immuneresponse,Ir)第4页,共49页,2024年2月25日,星期天免疫应答的基本过程:识别、活化、效应第5页,共49页,2024年2月25日,星期天免疫应答的类型固有免疫(非特异性免疫应答/天然免疫应答)

长期种系发育、进化而成获得性免疫应答(特异性免疫应答/适应性免疫)后天接受抗原刺激产生,又分为:-B细胞介导的体液免疫应答-T细胞介导的细胞免疫应答第6页,共49页,2024年2月25日,星期天生理性免疫应答(免疫保护)对非己抗原

正应答(排斥异己)

对自身抗原负应答(保护自身)病理性免疫应答(免疫损伤)

正应答过强超敏反应正应答过弱免疫功能低下或缺陷

负应答终止自身免疫病免疫应答的类型第7页,共49页,2024年2月25日,星期天一、抗原提呈细胞(antigenpresentingcell)

APC

能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞,又称为辅佐细胞。专职APC(professionalAPC):

能组成性表达MHC-II类分子、具有较强的抗原提呈作用,包括巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞(dendriticcell,DC)、B细胞等。非专职APC

:非组成性地表达MHC-II类分子,抗原提呈能力弱,包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间质细胞等。肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可通过MHC-I类分子途径提呈抗原,属广义APC,称为靶细胞。通过上一堂课我们知道了抗原提呈细胞的种类与特点第8页,共49页,2024年2月25日,星期天内源性和外源性抗原加工途径特点比较第9页,共49页,2024年2月25日,星期天今天要讲的主要是APC与T细胞的相互作用相互作用的初级阶段:TCR的MHC限制性识别APC第10页,共49页,2024年2月25日,星期天第一节T细胞对抗原的识别抗原识别(antigenrecognition):初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合称为antigenrecognition。抗原识别前提:初始T细胞与APC物理空间紧密接触的非特异性结合阶段(依赖两种细胞表面黏附分子相互作用,见下图)。TCR识别抗原肽-MHC复合物的特异性结合阶段。免疫突触(immunologicalsynapse):

T细胞与APC表面之间黏附分子的受体-配体相互作用使两者得以紧密接触,形成一个瞬时性的结构。质的飞跃阶段第11页,共49页,2024年2月25日,星期天(Co-stimulatoryMolecules)LT细胞与APC表面分子相互作用第12页,共49页,2024年2月25日,星期天第13页,共49页,2024年2月25日,星期天T细胞在识别APC表面MHC分子的基础上识别外来抗原。T细胞识别抗原具有MHC限制性(MHCrestriction)T细胞特异性识别APC表面MHC分子所展示的抗原肽

RolfZinkernaglePeterDohertyNobelPrize19961、T细胞的双重识别第14页,共49页,2024年2月25日,星期天不识别识别MHCRestriction第15页,共49页,2024年2月25日,星期天AgSpecificity识别不识别第16页,共49页,2024年2月25日,星期天TCR扫描APC表面第17页,共49页,2024年2月25日,星期天TCR识别抗原的特点第18页,共49页,2024年2月25日,星期天2.CD4和CD8分子介导不同效应

CD4和CD8分子是T细胞识别抗原的辅助受体

CD4-MHCII,CD8-MHCI

外源性抗原,MHCII途径递呈,供CD4+T细胞识别内源性抗原,MHCI途径递呈,供CD8+T细胞识别第19页,共49页,2024年2月25日,星期天

第二节

T细胞的活化、增殖与分化 一、双信号假说

(1)T细胞活化的第一信号(抗原识别信号)

*双识别:TCR(T)-肽/MHCII/MHCI(APC)*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号

(2)T细胞活化的第二信号(协同刺激信号)

*如B7(APC)-CD28(T)等黏附分子结合,促进IL-2基因转录和IL-2mRNA的稳定,促进IL-2生成。

B7(APC)-CTLA4(活化T)启动抑制信号。

(3)细胞因子(如IL-1、IL-2、IFN-r等)

*也是T细胞充分活化重要条件第20页,共49页,2024年2月25日,星期天第21页,共49页,2024年2月25日,星期天T细胞活化需双信号刺激第一信号第二信号(协同刺激信号)AgRecognitionProvidestheFirstSignalforTcellActivationAgRecognitionProvidestheCo-stimulationSigna2forTcellActivationbyprofessionalAPC第22页,共49页,2024年2月25日,星期天CD4+T细胞的活化T细胞活化信号1(抗原识别信号)T细胞活化信号2(协同刺激信号)第23页,共49页,2024年2月25日,星期天第24页,共49页,2024年2月25日,星期天P121三、T细胞活化信号涉及的靶基因1、使T细胞内转录因子NFAT、NF-κB、AP-1等准入细胞核内,与T细胞效应分子编码基因调控区结合,引起基因转录表达。2、主要是IL-2等细胞因子、细胞因子受体、粘附分子和MHC基因表达。3、在不同的细胞因子作用下,活化的T细胞分化成具有不同效能的效应细胞,或者形成记忆性T细胞。对靶基因的激活实际上是在后面马上要讲的增殖分化过程中表现出来的,但其启动是在活化的时候开始的第25页,共49页,2024年2月25日,星期天四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

特异性抗原活化的CD4+T细胞

表达多种细胞因子及受体

T细胞克隆增殖分化为Th0

分化成Th1分化成Th2

细胞免疫应答体液免疫应答

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2R1、CD4+T细胞的增殖分化不是初始T细胞不同的极化方向介导不同的免疫应答类型第26页,共49页,2024年2月25日,星期天第27页,共49页,2024年2月25日,星期天T细胞的增殖第28页,共49页,2024年2月25日,星期天P122第29页,共49页,2024年2月25日,星期天四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化1、CD8+T细胞的增殖分化不是初始T细胞1、Th辅助依赖2、Th辅助非依赖

特异性抗原活化的CD8+T细胞

表达多种细胞因子及受体

T细胞克隆增殖分化为CTL

细胞免疫应答IL-2+IL-2R第30页,共49页,2024年2月25日,星期天抗原特异性淋巴细胞的分化第31页,共49页,2024年2月25日,星期天1、增殖分化为效应T细胞;CD4+T细胞活化、分化为效应T细胞CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。2、活化T细胞转变为记忆T细胞,参与再次应答;3、活化T细胞发生凋亡,及时终止免疫应答。

-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡活化T细胞的转归第32页,共49页,2024年2月25日,星期天

记忆性T细胞(memoryTcell,Tm)的形成1.)概念记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.)免疫记忆的特点当Tm再次遇到相同抗原时,可迅速活化、增殖、分化为效应细胞,产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.)表面标志记忆性T细胞:CD45RA-、CD45RO+初始T细胞:CD45RA+、CD45RO-第33页,共49页,2024年2月25日,星期天第34页,共49页,2024年2月25日,星期天2.T细胞活化后诱导的的细胞凋亡已活化和扩增的T细胞克隆,在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)和被动细胞死亡(passivecelldeath,PCD)方式凋亡,从而控制免疫应答的强度,及时终止免疫应答和维持免疫耐受。AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL,可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。PCD:免疫应答晚期,大量抗原被清除,淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少,启动凋亡信号,从而发生被动细胞死亡。第35页,共49页,2024年2月25日,星期天CD4和CD8T细胞活化、增殖、分化的特点1、通常情况下CD4和CD8T细胞通过不同途径、接受不同的抗原提呈而活化。所以有对应的MHCⅠ、Ⅱ类分子途径。2、CD4和CD8在抗原识别、增殖、分化与转归过程基本相似,只是一个用了CD4,另一个用了CD8分子。所以并没有特别区分地讲解。3、在效应阶段有重要差别。所以一定要区分开来讲。第36页,共49页,2024年2月25日,星期天1、Th1细胞对巨噬细胞的作用

释放多种细胞因子

-激活巨噬细胞,扩大Th1细胞效应:IFN-γ、CD40L-诱生并募集巨噬细胞,促进单核细胞核淋巴细胞趋化:

IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-12、Th1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2、IFN-r等细胞因子3、Th1细胞对中性粒细胞的作用

TNF-α活化中性粒细胞一、Th1细胞介导的巨噬细胞活化和杀伤效应第三节细胞介导的效应功能p123第37页,共49页,2024年2月25日,星期天第38页,共49页,2024年2月25日,星期天EffectorfunctionsofTh1cells第39页,共49页,2024年2月25日,星期天Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2

CD28/B7协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子炎症反应(DTH)活化APC释放细胞因子趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出第40页,共49页,2024年2月25日,星期天FunctionsofCD4+Th1Cells第41页,共49页,2024年2月25日,星期天IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子,促进B细胞增殖分化为浆细胞,产生抗体。参与超敏反应二、Th2细胞介导的体液免疫应答Th17细胞的生物学效应1、分泌IL-17,刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等分泌G-CSF、GM-CSF、IL-8、MCP-1等,间接活化并诱导中性粒细胞、单核细胞生成。2、生成IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子,参与炎症反应。第42页,共49页,2024年2月25日,星期天

效靶细胞结合阶段:

-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞)特异结合

CTL的极化:

TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布

致死性打击阶段:

-穿孔素/颗粒酶途径穿孔素(perforin)→靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)→

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