乳腺癌内分泌治疗

关于乳腺癌内分泌治疗2内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第2页,共53页，2024年2月25日，星期天3激素受体阳性乳腺癌的定义ER（＋）PR（＋）ER（＋）PR（－）ER（－）PR（＋）2010年《ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南》1、至少1%的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和PR应被认为阳性。2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1%）时即与临床疗效显著相关。第3页,共53页，2024年2月25日，星期天4流行病学---中国比例略低100%乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER–50%ER+50%ER–40%ER+60%晚期:19%早期:81%流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为40－49岁，

30－39岁年龄组乳腺癌所占比例超过20％王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84－86第4页,共53页，2024年2月25日，星期天5病理特征起源于乳腺导管上皮（luminalcells）细胞分化好，肿瘤分级低，预后好第5页,共53页，2024年2月25日，星期天6临床特征-发病年龄大、预后好高峰年龄----71岁预后好，肿瘤相关死亡风险低JNCI2006;98:948-951第6页,共53页，2024年2月25日，星期天7临床特征-术后出现远处转移晚术后无病生存期长内脏转移发生晚，骨转移相对较多第7页,共53页，2024年2月25日，星期天8内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第8页,共53页，2024年2月25日，星期天9乳腺癌内分泌治疗方式目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退治疗手段：手术治疗放射去势内分泌药物治疗不可逆可逆的不可逆第9页,共53页，2024年2月25日，星期天10内分泌治疗药物的分类抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林雌激素受体下调剂：氟维司群孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮第10页,共53页，2024年2月25日，星期天11内分泌治疗药物的分类ACTH第11页,共53页，2024年2月25日，星期天12内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第12页,共53页，2024年2月25日，星期天13绝经的定义（NCCN）

绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下：双侧卵巢切除术后；年龄≥60岁；年龄＜60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年龄＜60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。

第13页,共53页，2024年2月25日，星期天出版年代198019902011组织者全国协作组全国协作组“十五”攻关组绝经年龄（岁）49.549.0±3.748.7±3.51数据年份1978.11-1980.21988.10-1989.22005.9-11年龄段9周岁以上女性40～60岁41～60岁调查人群数13.14万6174人3343人代表地区全国29个省市10个代表省市全国8省市出版中华妇产科杂志,1980,15(4):219-233江苏医药，1990,16:242-245中国妇幼保健,2011,26(8):1191-3全国性妇女绝经年龄的调查结果对比第14页,共53页，2024年2月25日，星期天我国妇女自然绝经的判定>60岁（没有异议）>55岁且闭经至少12个月（基本可行）>50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。45～50岁，自然闭经超过12个月，需要全面评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。第15页,共53页，2024年2月25日，星期天16绝经？停经？第16页,共53页，2024年2月25日，星期天绝经状态判断标准《共识》绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。>>>>>>———中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012-3对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中、后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复。对于这类患者不应直接给予AI治疗。第17页,共53页，2024年2月25日，星期天永久性停经（绝经）判断标准《共识》1.年龄≥50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。2.年龄在45～50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。3.年龄<45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。4.

上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整。子宫完整者（乳腺癌治疗前因各种原因导致，不能月经来潮，但卵巢尚保留，仍然能够分泌雌激素）1.年龄≥50岁，化疗后满1年，且1年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平。2.年龄在45～50岁，化疗后满2年，且2年内至少连续3次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平。3.年龄<45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准。子宫不完整或子宫切除者中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识.2012年3月.第18页,共53页，2024年2月25日，星期天19内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第19页,共53页，2024年2月25日，星期天20StGallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗亚型治疗注意LuminalA仅内分泌治疗很少需要化疗(如淋巴结数量多或存在其他危险因素)LuminalB(HER2-)化疗+内分泌治疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿LuminalB(HER2+)化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达(非luminal)化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察三阴性(导管)化疗“特殊组织学类型”内分泌敏感型内分泌不敏感型内分泌治疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)

辅助内分泌治疗辅助赫赛汀治疗部分患者需要化疗第20页,共53页，2024年2月25日，星期天21早期乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(AromataseInhibitors)标准药物年复发率

39%*年死亡率

31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦*无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况第21页,共53页，2024年2月25日，星期天22绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.随访时间(年)15年的收益211.8%(SE1.3)

Log-rank2p<0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的收益29.2%(SE1.2)

Log-rank2p<0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)死亡率(%)第22页,共53页，2024年2月25日，星期天23绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗首选TAM治疗期间注意避孕每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势对TAM有禁忌者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者可与TAM联合,也可与AIs联合应用第23页,共53页，2024年2月25日，星期天24绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)ATACBIG1-98/IBCSG18-985年复发率8年复发率2.9%3.9%ER+复发率(%)时间(年)他莫昔芬AILog-rank2p<0.00001第24页,共53页，2024年2月25日，星期天25辅助芳香化酶抑制剂的争议初始全程（Upfront）方案中途换药（Switch）方案后期扩展（Extended）方案哪种最好?第25页,共53页，2024年2月25日，星期天26Aromataseinhibitor2-3years’priortamoxifen初始全程

中途换药后期扩展TamoxifenAromataseinhibitorTamoxifenAromataseinhibitorTamoxifen初始vs.序贯TamoxifenTamoxifenAromataseinhibitorAromataseinhibitor05Time(years)AromataseinhibitorRandomisationPlacebo5years’priortamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationCuzickJ2005ATACBig1.98IES031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98辅助芳香化酶抑制剂的争议第26页,共53页，2024年2月25日，星期天NCCN指南第27页,共53页，2024年2月25日，星期天NCCN2014第28页,共53页，2024年2月25日，星期天29内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第29页,共53页，2024年2月25日，星期天部位

百分比骨30％肺20％胸膜10％肝10％局部5％～30％脑少见30术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移第30页,共53页，2024年2月25日，星期天31转移性乳腺癌是一种慢性疾病第31页,共53页，2024年2月25日，星期天复发或转移性乳腺癌的治疗目标控制肿瘤相关症状提高生活质量，改善无进展生存期延长总生存要不断权衡治疗疗效和治疗毒性第32页,共53页，2024年2月25日，星期天33转移一旦确立，应全面检查以确定转移的范围和程度原发灶和转移灶病理，ER/PR，HER-2第33页,共53页，2024年2月25日，星期天

转移性乳癌的全身治疗IV期任何T,任何N,M1全身治疗前的评估

内分泌治疗化疗ER+和/或PR+;只有骨或软组织转移,或局限性,无症状的内脏转移长DFS进展缓慢ER-和PR-,有症状的内脏转移内分泌治疗无效短DFS进展快第34页,共53页，2024年2月25日，星期天35转移性乳癌的内分泌治疗策略晚期转移性乳腺癌的诊断确定转移部位、范围、评估Her-2、激素受体状况、无病生存期、年龄和月经状况肿瘤未危及患者生命；激素敏感肿瘤危及患者生命；激素不敏感一线内分泌治疗一线化疗有效无效进展二线化疗进展三线化疗支持治疗进展二线内分泌治疗无效有效进展三线内分泌治疗无效第35页,共53页，2024年2月25日，星期天受体状态与内分泌治疗疗效受体状态

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受体状态不明20～35第36页,共53页，2024年2月25日，星期天复发或转移乳腺癌的内分泌治疗第37页,共53页，2024年2月25日，星期天绝经后转移乳癌内分泌治疗选择一线SAI／NSAI二线NSAI/SAIFulvestrantFulvestrantTamoxifen三线Progestin第38页,共53页，2024年2月25日，星期天激素受体阳性转移性乳腺癌2011ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对激素受体阳性乳腺癌治疗建议1、首选内分泌治疗，除外：1）临床病情进展迅速；2)需要更快的反应；3）或对肿瘤的内分泌治疗反应性不确定者。2、内分泌治疗药物的选择要根据安全性、基础病和肿瘤生物学行为做到应个体化。3、除绝经前患者联合他莫昔芬及卵巢功能抑制治疗外，没有内分泌治疗药物联合使用的理论。4、化疗后进行内分泌维持治疗的价值并未被临床对照试验证实，但其实是一种合理的治疗方式。5、不推荐化疗与内分泌治疗同时使用。6、HER2过表达/扩增者，在内分泌治疗基础上加用抗HER2治疗是有益的。第39页,共53页，2024年2月25日，星期天40内容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展第40页,共53页，2024年2月25日，星期天

雌激素受体下调剂：氟维司群与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小(如生长因子介导的机制)1.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.第41页,共53页，2024年2月25日，星期天CONFIRM研究：芙仕得500vs250

二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展可测量/评估病灶主要终点PFS芙仕得500mgD0、14、28q4w芙仕得250mgq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第42页,共53页，2024年2月25日，星期天Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter.Contactthematadileo@usl4.toscana.itforpermissiontoreprintand/ordistributeCONFIRM研究：氟维司群500mgvs.250mg主要研究终点PFS第43页,共53页，2024年2月25日，星期天44Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter.Contactthematadileo@usl4.toscana.itforpermissiontoreprintand/ordistributeCONFIRM研究：氟维司群500mgvs.250mg次要研究终点OS（50%患者死亡时进行首次分析）第44页,共53页，2024年2月25日，星期天CONFIRM研究：氟维司群500mgvs.250mg对于AI失败的晚期患者，临床上并无标准治疗。氟维司群的出现提供了新选择。大剂量氟维司群（500

mg）疗效更优。第45页,共53页，2024年2月25日，星期天

mTOR抑制剂非甾体类AI耐药的内分泌治疗BOLERO-2研究：依维莫司+依西美坦VS.

依西美坦

(SABCS2012)

第46页,共53页，2024年2月25日，星期天PI3K/AKT/mTOR通路的激活与AI耐药密切相关mTOR信号通路

细胞生长

细胞增殖

调节：凋亡

血管生成

淋巴细胞

代谢ProteinproductionAKT4E-BP1PI3KPTENS6S6K1elF-4ECellgrowthandproliferationAngiogenesismTOROxygen,energy,andnutrientsTSC2TSC1GrowthfactorsincludingIGF-1,VEGF,ErbBEstrogenreceptorRas/RafpathwaykinasesNutrientuptakeandmetabolismBjornstiMA,etal.NatRevCancer.2004;34:335-348.CrespoJL,etal.MicrobiolMolBiolRev.2002;66:579-591.HuangS,etal.CancerBiolTher.2003;2:222-232.MitaMM,etal.ClinBreastCancer.2003;4:126-137.WullschlegerS,etal.Cell.2006;124:471-484.JohnstonSR.ClinCancerRes.2005;11:889S-899S.mTOR抑制剂：依维莫司第47页,共53页，2024年2月25日，星期天48N=724绝经后ER+HER2–不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌应用来曲唑或阿那曲唑后复发或进展依维莫司10mg/d

+依西美坦25mg/d(n=485)安慰剂

+依西美坦25mg/d(n=239)R

2:1•分层: 1.对前期内分泌治疗敏感性

2.是否内脏转移•无交叉换药研究终点•

主要：PFS•次要:OS,ORR,CBR,QOL,安全性,骨标记物,PKAbbreviations:BC,breastcancer;CBR,clinicalbenefitrate;ER+,estrogen-receptor–positive;HER2–,humanepidermalgrowthfactorreceptor2-negative;

ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;PK,pharmacokinetics;QOL,qualityoflife.BOLERO-2：依维莫司+依西美坦VS.依西美坦

非甾体AI治疗失败的MBC

第48页,共53页，2024年2月25日，星期天49EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankp<0.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:7.8moPBO+EXE:3.2moTime,wk061218243036424854606672788490961021081141204854363663042572211851581249166503524221310821023919013296675039302115108531110000CensoringtimesEVE+EXEPBO+EXE0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000ProbabilityofEvent,%020406080100ProbabilityofEvent,%HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankp<0.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:11.0moPBO+EXE:4.1moEVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)CensoringtimesEVE+EXE(n/N=