制药过程中氢化反应的安全与环保

1关于制药过程中氢化反应的安全与环保2还原方法

加氢还原（催化氢化）

化学还原：以化学物质为还原剂

电解还原：有机化合物在阴极上获得电子而完成的还原反应。均相催化氢化：催化剂溶于反应介质非均相催化氢化液相催化氢化气固相催化氢化铁粉还原锌粉还原硫化碱还原亚硫酸盐还原金属复氢化合物还原Pd,Pt,Ru,Rh第2页,共36页，2024年2月25日，星期天31、碳-碳不饱和键的还原2、碳-氧双键的还原3、含氮基的还原4、含硫基的还原5、含卤基的还原还原反应的类型加氢：是指加成双键三键或者小环，反应后两个H都加到反应上面了，是加成还原氢解：是指用H取代某个基团或者原子，是取代还原（重氮基团，X）Π键断裂σ键断裂第3页,共36页，2024年2月25日，星期天42015年12月18日上午，清华大学一化学实验室突发爆炸火灾事故，造成一博士后实验人员死亡。催化加氢反应主要危险-行业事故举例（续）第4页,共36页，2024年2月25日，星期天5氢气的物化性质外观与性状无色无味气体分子式H2分子量2熔点（℃）-259.2相对密度（空气=1）0.07沸点（℃）-252.8饱和蒸汽压（KPa）13.33(-257.9℃)引燃温度（℃）400燃烧热（KJ/mol）241.0临界温度（℃）-240临界压力（MPa）1.30MPa爆炸上限%（V/V）75.6（64g/m3）爆炸下限%（V/V）4（3.3g/m3）溶解性（V/V）水中溶解度0.02%

(16℃)最小点火能量在空气中为0.019mJ，在氧气中为0.007mJ不燃范围空气-氢-氮中氧含量小于5%，空气-氢-二氧化碳中氧含量小于8%第5页,共36页，2024年2月25日，星期天6加氢催化剂——雷尼镍主要成分：铝、镍混合物外观与性状：灰色粉末危险反应的可能性干的活性雷尼镍催化剂是自燃物质。如允许其在空气中干燥，它可焖燃至红热并为其它可燃物料提供引火源。干的雷尼镍可与水发生剧烈反应。避免的状况在温度高于40℃时，可能开始自热并自燃。不允许自然蒸发使雷尼镍变干。第6页,共36页，2024年2月25日，星期天7加氢反应过程中的主要危险火灾危险性

-氢气：与空气混合能形成爆炸性混合物、遇火星、高热能引起燃烧。室内使用或储存氢气，当氢气泄漏时，氢气上升滞留屋顶，不易自然排出，遇到火星时会引起爆炸。

-加氢反应原料及产品：加氢反应的原料及产品多为易燃、可燃物质。例如：苯、萘等芳香烃类；环戊二烯、环戊烯等不饱和烃；硝基苯、乙二腈等硝基化合物或含氮烃类；一氧化碳、丁醛、甲醇等含氧化合物等。

-催化剂：部分加氢反应催化剂如雷尼镍属于易燃固体可以自燃。

-在加氢反应过程中产生的副产物如硫化氢、氨气多为可燃物质。第7页,共36页，2024年2月25日，星期天8加氢反应过程中的主要危险(续)爆炸危险性-化学爆炸：加氢工艺中，氢气爆炸极限为4%-75.6%，当出现泄漏或装置内混入空气或氧气时，易发生爆炸。在某些加氢工艺中如一氧化碳加氢制甲醇工艺，其原料一氧化碳亦为易燃易爆气体，产品甲醇为甲B类可燃液体，在操作温度下甲醇为气态，当出现泄漏也可能导致设备爆炸。如苯加氢制环己烷、苯酚加氢制环己醇、丁醛气相加氢生产丁醇等工艺中原料、产品在常温下为液态，但在操作条件下为气态，出现泄漏导致爆炸。另外，如硝基苯液相加氢生产苯胺等工艺，反应温度、压力相对较低，反应为气液两相反应，其爆炸危险性主要来自氢。-物理爆炸：加氢工艺多为气液相或气相反应，在整个加氢过程中，装置内基本处于高压条件下进行。在操作条件下，氢腐蚀设备产生氢脆现象（当温度超过300℃和压力高于30MPa时），降低设备强度。如操作不当或发生事故，发生物理爆炸。第8页,共36页，2024年2月25日，星期天9加氢反应过程中的主要危险(续)氢气泄漏

-加氢装置（包括加氢釜、管道及阀门）的密闭性不好或者设备缺陷导致氢气泄漏，并与空气形成爆炸性混合物。氢气探测及报警装置安装位置不当

-对氢气泄漏的延迟响应，可能导致泄漏氢气与空气形成爆炸性混合物，遇到引火源发生爆炸。加氢釜搅拌故障

-加氢釜磁力搅拌消磁，导致冷却效率下降，加氢反应产生反应热不能及时移除而导致失控反应。加氢反应装置惰化不充分及反应装置接地较差导致静电累积

-增大火灾或爆炸的风险催化剂使用不当，导致催化剂变干

-催化剂自燃引起火灾或爆炸第9页,共36页，2024年2月25日，星期天10加氢反应主要安全控制措施加氢装置的惰化用低压氮气置换加氢装置整个系统不留死角真空波动惰化（一个密闭容器抽真空，然后用惰性气体破真空）氮气置换结束后，取气体样作氧含量分析，确保氧含量<1%(v%)每次停车后（超过36小时）再开车必须用氮气置换再测氧含量第10页,共36页，2024年2月25日，星期天11加氢反应主要安全控制措施(续)加氢反应釜的布置加氢反应釜应布置在室外(一面靠车间外墙，其它三面敞开，仅设轻质泄爆屋顶）如必须设置在室内，加氢区域上部应开放或不设置窗户加氢釜尽可能不要布置在靠近承重梁处如有可能布置在远离主生产装置的地方第11页,共36页，2024年2月25日，星期天12加氢反应主要安全控制措施(续)详细的危险及可操作性研究(HAZOP)必须在加氢装置初步设计结束后进行加氢釜必须选择合适的材质不绣钢：

304316L904L2205双相钢哈氏合金加氢釜搅拌应选择磁力搅拌，确保动密封第12页,共36页，2024年2月25日，星期天13加氢反应主要安全控制措施(续)杜绝加氢装置静电累积

-加氢装置的所有金属部件应跨接后良好接地加氢釜必须安装合适口径的爆破片或者安全阀加氢釜的爆破片或者安全阀的泄压管必须与布置在安全区域的紧急接收罐连接；泄压管道尽可能直线布置减少急弯;紧急接收罐应用微正压氮气惰化。第13页,共36页，2024年2月25日，星期天14加氢反应主要安全控制措施(续)加氢反应结束后的放空放空管必须是合适的金属管应延伸至屋顶合适位置放空[石油化工企业建筑设计防火规范/氢气使用安全技术规程（GB4962-2008）]如可能，需要设置氢气放空缓冲罐，用氮气稀释后放空加氢反应结束后的催化剂过滤器必须始终保持湿润设置专门的水淋洗装置第14页,共36页，2024年2月25日，星期天15加氢反应主要安全控制措施(续)加氢反应的工艺控制系统BasicProcessControlSystem(BPCS)基本工艺控制系统如：DCS控制的工艺连锁高温报警、高高温停止通氢等SafetyInstrumentSystem(SIS)安全仪表系统如：紧急停车系统（ESD）；必须是独立的系统（探测、输送、逻辑处理、执行等完全独立于DCS系统）第15页,共36页，2024年2月25日，星期天16（一）氢化反应过程1、芳环加氢反应芳环加氢反应主要包括单环加氢和多环加氢,其基本反应过程都为苯环的加氢,其加氢反应过程被广泛用作医药、农药的重要中间体的制备。例如:4异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下,加氢生成治疗糖尿病药物的那格列奈(nateghnide)中间体——4异丙基环己甲烷。第16页,共36页，2024年2月25日，星期天172、氢解脱氮反应氢解脱氮反应主要应用于石油馏分中的含氮化合物,它们主要是吡咯类和吡啶类的氮杂环化合物及含有很少量的胺类和腈类,它们经加氢脱氮后生成烃类和氨。石油产品中脱氮,对环境保护有很大的意义。(1)吡啶的氢解脱氮反应第17页,共36页，2024年2月25日，星期天182、氢解脱氧反应Clemmensen反应是典型的氢解脱氧反应,反应在酸性条件下用锌汞齐或锌粉把醛基、酮基还原成甲基和亚甲基。Wolff-Kishner黄鸣龙反应也是制药过程中常见的氢解脱氧反应。例如:在合成抗凝血药吲哚布芬(indobtlfen)过程中用无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中,用干燥氯化氢与锌,于0℃左右反应,可还原羰基,扩大了该反应的应用范围。第18页,共36页，2024年2月25日，星期天194、烯烃加氢饱和烯键和炔键都为易于氢化的官能团,催化剂，钯、铂、Raney镍等。例如:心血管系统药物艾司洛尔(esmolol的中间体的制备,用催化氢化法选择性地还原炔键和烯键,得到产物。第19页,共36页，2024年2月25日，星期天20二、氢化反应过程安全分析氢化反应在制药过程应用非常广泛,以邻羟基苯乙酸合成农药嘧菌酯的重要中间体邻羟基苯乙酸的合成工艺为例,对氢化过程进行安全分析。邻羟基苯乙酸常用的还原方法(1)亚磷酸还原亚磷酸可将邻羟基扁桃酸钠还原为邻羟基苯乙酸,第20页,共36页，2024年2月25日，星期天21（2）氯化亚锡还原氯化亚锡将原料还原为邻羟基苯乙酸的过程中,本身被氧化为四氯化锡,但是金属锡化合物容易造成环境污染,后处理过程较复杂,且工业品的价格较高。(3)钯碳(Pd/C)加氢还原邻羟基扁桃酸或其钠盐加人钯碳催化加氢还原制得邻羟基苯乙酸第21页,共36页，2024年2月25日，星期天22(4)RaneyNi加氢还原RaneyNi作为催化剂,使得邻羟基扁桃酸钠在常压或高压条件下为邻羟基苯乙酸.在制药生产过程中,对氢化生产的安全造成影响的因素有很多,其中反应物的性质、反应压力、反应温度、催化剂的影响较为显著。第22页,共36页，2024年2月25日，星期天23A反应物的性质RaneyNi加氢还原反应用到的反应物是邻羟基扁桃酸单钠盐与氢气发生反应,邻羟基扁桃酸单钠盐比较稳定。氢气化学性质很活泼具有易扩散、易燃烧、易爆炸的特点。在空气中,只要遇到微小的明火或者猛烈撞击就会发生爆炸。其空气爆炸极限为4.0%~75%。所以在氢化反应中用到的氢气极易发生危险。B、反应压力氢化反应过程中主要考虑压力对催化剂的使用寿命和对还原反应过程的影响。反应压力实际是指氢气分压,它是反应总压和氢油比的函数。提高了氢气的浓度,导致了副产物的生成。将增加建设投资和操作费用。C、反应温度反应温度通常指催化剂床层平均温度。邻羟基扁桃酸钠加氢反应是一种放热反应。提高反应温度虽不利于化学平衡,但可以明显地提高反应速率。过高的反应温度,会促进副反应的发生。D、催化剂在氢化反应过程中所用到的催化剂是雷尼镍,其使用的原料镍是一种国际癌症研究机构认为的致癌物和致畸物,而吸人微细的氧化铝粒子会导致铝矾土尘肺症,因此制备雷尼镍时一定要小心。故雷尼镍参加的反应须在惰性气体的环境中进行处理。第23页,共36页，2024年2月25日，星期天24三、氢化反应安全与环保技术在药物合成过程中加氢催化反应是常见的反应类型,一般说来,低压氢化适用于双键。高压氢化适用于苯环、杂环等的加氢和羧酸衍生物的还原。实验室中的氢化反应相对来说还比较好控制,工业中的氢化反应存在各种安全隐患。

1、事故案例：

a飞温

b氢气泄漏

c高温、高压设备缺陷第24页,共36页，2024年2月25日，星期天252、加氢催化剂的安全控制催化氢化的关键是催化剂。它们大致分为两类:①低压氢化催化剂,主要是高活性的雷尼镍、铂、钯和铑,低压氢化可在0.1~0.4MPa和较低的温度下进行;②高压氢化催化剂,主要是一般活性的雷尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在10~30MPa和较高的温度下进行。镍催化剂应用最广泛,有雷尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂的特点是催化活性高,其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化剂时,大多数烯键可在低于100℃和常压的条件下还原。第25页,共36页，2024年2月25日，星期天26(1)催化剂的燃烧危险性金属催化剂等与有有机溶剂蒸气的空气摩擦时极容易引起火星,进而引发有机溶剂燃烧,所以在氢化反应时催化剂的使用要注意以下问题。①当容器内已盛有醇、醚、烃等有机溶剂时,这些有机溶剂的蒸气就弥漫在液面上方,当加入的催化剂下落时,在空中同含有有机蒸气的空气摩擦,就会产生火星,开始在瓶口闪烁,如再不小心会引燃下面的有机溶剂或反应液,造成发生火灾的危险。第26页,共36页，2024年2月25日，星期天27②雷尼镍具有很多微孔,在催化剂的表面吸附有大量的活化氢,并且Ni本身的活性也很强,容易氧化,因此该类催化剂非常容易引起燃烧。一般在使用之前均放在有机溶剂中,如乙醇等。也可以采用钝化的方法,降低催化剂活性和形成一层保护膜等,如使用NaOH稀溶液,使骨架镍表面形成很薄的氧化膜,钝化后的骨架镍催化剂可以与空气接触,在使用前需先用氢气将其还原。③加氢反应使用的钯碳,要快速加入到反应釜中的溶液液面下。反应结束对催化剂钯炭的处理也要特别小心。加氢反应釜反应结束后先冷却、放氢气、充氮气、排气,然后加压过滤掉钯炭。如若热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗,密封保存。氢化反应需检查好装置的密封性,阀门开关和安全阀,确保不漏气,不漏液,还要检查釜上的压力表和温度计,需要定期矫正。第27页,共36页，2024年2月25日，星期天28工艺操作方面注意以下几种解决方法。①先加催化剂,再加溶剂和反应底物。②如果已加了有机溶剂,要是反应不忌水,可用水拌湿催化剂再加人,比较安全。也可以用相应的溶剂拌湿催化剂后再加人。③如果已加了溶剂,可以向容器放人氮气或氩气等惰性气体后马上加人。④用橡皮管或玻璃管从高压釜内抽取反应液,在快要抽干时,提前解除真空,否则,含有有机蒸气的空气同管壁上的遗留催化剂摩擦,也会起火星,引起燃烧。也可以在快要抽干时,立即加人相应溶剂冲洗釜内壁,把釜内壁和管内壁的遗留催化剂全部抽到接收器中。(2)催化剂失活第28页,共36页，2024年2月25日，星期天293、加氢工艺设备安全控制(1)阀门(2)传感器(3)报警器(4)防爆膜①投料前,对高压釜包括各管道、阀门进行气压检漏操作。将加氢釜密闭,打开釜上相关连通管道阀门(氢气进管道必须打开),按工艺要求釜内充人氮气到一定压力,在搅拌开启情况下试压1h,如果压力下降,必须使用肥皂水进行查漏,直至确认反应釜密封性良好方可投料。投料前准备半桶水及干净的抹布,催化剂散落在地面或釜上时能及时清理。若催化剂溅到釜壁或桨叶时使用溶剂漂洗干净。②投人溶剂和原料后,不开搅拌,氮气置换三次后,在氮气保护下快速投人催化剂。③催化剂的投料方式,催化剂投料前应事先按投料量称量好,采用投料漏斗(不锈钢),或塑料袋子(袋口翻边至投料口处),漏斗(或塑料袋)下方尽可能接触到反应液面,快速从漏斗口(或袋口)投人催化剂,然后拿出漏斗(或塑料袋),并将漏斗(或塑料袋)放人事先盛放水的容器中(要浸没水中),切不可随意乱扔。然后盖紧釜盖,抽真空,氮气置换,搅拌停放位。④氮气置换三次,经测定体系内氧气含量(0.5%)合格后,氢气置换两次,开搅拌反应。⑤反应过程中,每15~30min记录一次反应的压力和温度。⑥反应结束后,氮气置换掉釜内的氢气,氮气压滤。4、加氢工艺操作安全控制第29页,共36页，2024年2月25日，星期天30加氢处理装置为高温、高压含氢装置,工艺比较先进,加氢处理装置工艺运行条件苛刻,控制复杂,危险点多,如何保证装置的安全开停工和长周期运行,因素有很多,关键有以下几点。①保证设备的制造质量和安装质量。装置的大部分设备在临氢、高压下,容易发生氢腐蚀氢脆,因此高压换热器、转化炉、反应器、加热炉炉管对材质有特殊要求,须使用高温抗氢类型的奥氏体钢,高压原料油泵、高压注水泵、循环氢压缩机等是重要的动设各,设各的制造质量和安装质量将影响装置的长周期安全运行。加强设备和管线的在线状态检测,检查设各的腐蚀和磨损情况。②保证原料性质达到要求。第30页,共36页，2024年2月25日，星期天31③严格按照开停工的安全规程和事故应急预案进行操作是保证装置和人员安全的重点。应严格执行“先提量后提温、先降温后降量”,“先升温后升压、先降压后降温”的原则。④严格按照设计要求,保证消防和安全装备符合标准,尽量达到本质安全。⑤保证紧急状态下泄压系统的启动和联锁0.7MP/dJmin泄压系统是加氢处理装置的生命线,开工时高压系统应进行慢速紧急泄压试验,调整泄压孔径,检查联锁系统的安全可靠性,保证循环机故障或反应器“飞温”等事故状态下的正常启动和联锁停运关键设各。日常生产中,应加强仪表的维护,保证各种报警、联锁正常投用,能够正确反应工艺运行状况,在事故发生时联锁及时动作。第31页,共36页，2024年2月25日，星期天32

1996年8月12日4时20分，山东瑞星化学工业集团总公司制药厂山梨醇车间发生空间氢气爆炸事故，造成2人死亡，2人重伤，4人轻伤，投资新建起的44m×23m的双层车间被摧毁。催化加氢反应主要危险-行业事故举例第32页,共36页，2024年2月25日，星期天33事故经过：山梨醇是该企业新开发的产品。7月15日开始投料试生产至8月12日零时山梨醇车间乙班接班，氢化岗位氢化釜处在加氢反应过程中。4时取样分析合格。4时10分开始出料至4时20分，液糖、二次沉降蒸发工段突然出现一道闪光，随着一声巨响发生空间化学爆炸。1#、2#液糖高位槽封头被掀裂；3#液