慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

关于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染的流行概况<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable第2页,共66页，2024年2月25日，星期天>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南

宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995)我国不同省市自治区

抗-HCV流行率第3页,共66页，2024年2月25日，星期天AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙型肝炎（HCV）的疾病转归急性丙型肝炎等待肝移植慢性丙型肝炎60%～85%肝硬化20%～

50%肝功能衰竭～

20%肝癌～

20%第4页,共66页，2024年2月25日，星期天

一、慢性丙型肝炎的标准治疗方案第5页,共66页，2024年2月25日，星期天HCV治疗的发展：总的SVR*61341395461010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+RBV1998年1,2PEG-干扰素2000年3,4PEG-干扰素+RBV2002年5,61.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)25*ITT分析第6页,共66页，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎标准治疗40kD-聚乙二醇化干扰素-2a

（固定剂量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干扰素

-2b

（按体重给药，1.5g/kg/周）两种聚乙二醇化干扰素都要联合利巴韦林第7页,共66页，2024年2月25日，星期天基因1型：PEGIFN-2a，180µg/周，利巴韦林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5µg/kg/周，利巴韦林>10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180µg/周，利巴韦林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5µg/kg/周，利巴韦林>10.6mg/kg/天治疗24周慢性丙型肝炎推荐方案（NIH）第8页,共66页，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a+利巴韦林的早期病毒学应答12周(N=453)n=390(86%)

2log10下降或HCVRNA低于检测低限YesNon=253

(65%)SVRn=137(35%)NoSVRn=2

(3%)SVRn=61(97%)*NoSVRn=63

(14%)*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.第9页,共66页，2024年2月25日，星期天二、聚乙二醇化干扰素再治疗普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎第10页,共66页，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎治疗无应答的原因宿主因素种族年龄性别纤维化体重胰岛素抵抗药物滥用合并症治疗因素

依从性差不良反应应用疗效不理想的治疗方案病毒因素

基因型

病毒载量治疗失败原因第11页,共66页，2024年2月25日，星期天干扰素不应答者的治疗策略小剂量维持治疗新的治疗方法出现，蛋白酶抑制剂PEGIFN再治疗PEGIFN大剂量PEGIFN长疗程阻止肝硬化肝癌的发生清除病毒次要目标主要目标第12页,共66页，2024年2月25日，星期天三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎第13页,共66页，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a®180

g/周随访周0482412366072随访270

g+利巴韦林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a®180

g/周+利巴韦林1000–1200mg/天随访360

g+利巴韦林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a®180

g/周大剂量PEG-IFN-

2a®

12周诱导治疗

（西班牙研究）研究设计DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机分组第14页,共66页，2024年2月25日，星期天大剂量PEG-IFN-

2a®

诱导治疗方案

提高SVRDiagoM,etal.55thAASLD2004;

Abstract52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR**05101520253035404550病毒学应答(%)PEG-IFN-

2a®180

g/周+COPEGUS®(n=28)PEG-IFN-

2a®270

g/周+COPEGUS®(n=20)PEG-IFN-

2a®360

g/周+COPEGUS®(n=24)* EVR:HCVRNA<50IU/mLatweek

12** SVR:HCVRNA<50IU/mL24weekspost-treatment第15页,共66页，2024年2月25日，星期天REPEAT研究设计

950例患者按

2:1:1:2随机分组研究计划在12周进行中期分析PEG-IFN

-2a®180

g随访周04824961236607284随访360

g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a®180

g+RBV1000/1200mg/day

随访360

g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a®180

g

PEG-IFN

-2a®180

g随访+RBV1000/1200mg/day

ABCD180

g180

g第16页,共66页，2024年2月25日，星期天大剂量PEG-IFN-

2a®诱导治疗显著提高EVRPEG-IFN

-2a®

180

g/周

+

RBV

(n=469)PEG-IFN

-2a®360

g/周

+RBV(n=473)病毒学应答

(%)HCVRNA降低≥2-log1045%62%p<0.000101020304050607025%42%<600IU/mLp<0.0001MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11<50IU/mL13%20%p=0.003第17页,共66页，2024年2月25日，星期天大剂量诱导治疗组和标准剂量组

耐受性相似

PEG-IFN

-2a+利巴韦林1000/1200

mg/day180µg/week(n=469)*360

µg/week(n=473)*早期停药16(3)26(5)因不良事件停药者11(2)9(2)PEG-IFN

-2a减量63(13)88(19)发生严重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第18页,共66页，2024年2月25日，星期天四、应答指导的个体化治疗RGTAmJGastroenterol2009;104:70–75第19页,共66页，2024年2月25日，星期天1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA阴性持续44周HCVRNA阴性36周HCVRNA(-)24周

最低检测限0标准48周疗程：HCVRNA阴性持续时间RVR第20页,共66页，2024年2月25日，星期天1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA阴性持续44周最低检测限0RGT疗程:维持HCVRNA阴性44周RVRHCVRNA阴性持续44周HCVRNA阴性持续44周56周68周第21页,共66页，2024年2月25日，星期天研究设计AmJGastroenterol2009;104:70–7548周第22页,共66页，2024年2月25日，星期天病人特征N=113日本人基因1b型，高基线病毒载量(>105IU/mL)年龄20～75岁代偿性肝病第23页,共66页，2024年2月25日，星期天随机分组及治疗过程N=113基因1b型，高病毒载量48周标准疗程组N=56个体化疗程组N=57中止治疗N=1124周HCVRNA仍阳性N=13N=32完成治疗及随访N=36完成治疗及随访中止治疗N=924周HCVRNA仍阳性N=121:1随机入组AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韦林:体重<60kg,600mg体重60-80kg,800mg体重>80kg,1000mg第24页,共66页，2024年2月25日，星期天RGT疗程的SVR显著高于标准疗程AmJGastroenterol2009;104:70–75第25页,共66页，2024年2月25日，星期天PEGIFN

-2b治疗基因1型高载量:小结基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR40%～50%根据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提高第16～

24周转阴患者的SVR第26页,共66页，2024年2月25日，星期天五、小剂量聚乙二醇化干扰素

与慢性丙型肝炎维持治疗第27页,共66页，2024年2月25日，星期天PEGIFN治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎聚乙二醇化干扰素

-2aHALT-C（先标准剂量，再失败者小剂量维持）聚乙二醇化干扰素

-2bEPIC3（先标准剂量，再失败者小剂量维持）COPILOT（小剂量维持）第28页,共66页，2024年2月25日，星期天慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究HALT-C COPILOTEPIC3病人类型Ishak4-6Ishak3–6Metavir2–4病例数 10008002200(3项研究)

治疗终点 Fibrosis/ClinicalFibrosis/ClinicalFibrosis/Clinical初始治疗剂量PEG-IFN

-2a+riba800mgNonePEG-IFN

-2b+Rebetol®

按体重维持治疗PEG-IFN

-2a90

gPEG-IFN

-2b0.5

g/kgPEG-IFN

-2b0.5

g/kg对照组安慰剂秋水仙碱观察（无治疗）疗程(年)3.544入组情况完成中期分析入组中第29页,共66页，2024年2月25日，星期天COPILOT:生存曲线PEGIFN秋水仙碱050100024487296120AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.P=0.003周生存率第30页,共66页，2024年2月25日，星期天六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学第31页,共66页，2024年2月25日，星期天-组学技术应答者发生不良事件者不应答者基于-组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略药物基因组学带来的希望第32页,共66页，2024年2月25日，星期天病毒学[TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18]乳腺癌预后[Mammoprint*,Oncotype-Dx]格列卫[BCR-Abl*]赫赛汀[HER-2/neu*]伊立替康[UGT1A1*]药物代谢[AmplichipCYP2D6/2C19*]免疫抑制[Allomap]华法林[CYP299*&VCORC1*]*FDA已批准已经应用的基因组学检验第33页,共66页，2024年2月25日，星期天全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表第34页,共66页，2024年2月25日，星期天

高加索人非洲裔美国人西班牙人总和SVR%IL-28C等位基因与SVR有关第35页,共66页，2024年2月25日，星期天IL-28B：分别完成的可重复的有效的数据第36页,共66页，2024年2月25日，星期天SNPrs2979860C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系第37页,共66页，2024年2月25日，星期天中位HCVRNA改变值（Log10IU/ml）IL-28B基因型对病毒动力学的影响(高加索人)第38页,共66页，2024年2月25日，星期天Logistic回归，向后选择相关变量：rs12979860(2)，种族(4)，年龄(>40)，性别，BMI(>30),病毒载量(>600000)，ALT(>ULN)，空腹血糖(≥5.6)，肝脏皮脂腺病(>0%)，纤维化(METAVIRF34)，RBV(≤13mg/kg/d)IL-28B和应答预测：它比得上其他基线指标么？第39页,共66页，2024年2月25日，星期天IL-28B与RVR驱动这其中没有胜者，只不过有着关键而重要的相互作用第40页,共66页，2024年2月25日，星期天IL-28BC/C患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗≈70%SVR等待3药DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第41页,共66页，2024年2月25日，星期天IL-28B非C/C患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗≈20-30%SVR等待3药DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？第42页,共66页，2024年2月25日，星期天在接受PEG-IFN和RBV联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝患者中，约30%可检测到ITPA基因变异第43页,共66页，2024年2月25日，星期天中止复发过去现在应答指导治疗（RGT）弥合应答差距未来中止复发中止复发5%未来HCV治疗：应答指导治疗总结第44页,共66页，2024年2月25日，星期天七、Boceprevir和Telaprevir开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的DAA时代第45页,共66页，2024年2月25日，星期天HCV生命周期及潜在的直接作用抗病毒(DAA)靶点第46页,共66页，2024年2月25日，星期天

非结构区有4个裂解位点需要NS4A辅因子活性为HCV复制所必需

丝氨酸蛋白酶

疏水性活性位点位置表浅蛋白酶大多数先进的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3第47页,共66页，2024年2月25日，星期天BOC和TVR的化学结构及NS3蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构（图示活性位点Ser139所处侧链和V158和V163两个突变位点）处于3期临床研究的蛋白酶抑制剂：Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR)第48页,共66页，2024年2月25日，星期天丙型肝炎治疗的未来

特异性HCV酶抑制剂第49页,共66页，2024年2月25日，星期天AdaptedfromMannsMPetal.NatRevDrugDiscovery.2007;6:991-1000.研发中的口服小分子抗病毒药物药物名称 分类 临床前 I期 II期 III期MK-0608（Merck）R7128（Pharmasset&Roche）NIM811（Novartis）ITMN-191（InterMune&Roche）MK-7009（Merck）BI12202（Boehringer）R1626（Roche）终止研究DEBIO-025（Debiopharm）Celgosivir（Migenix）Telaprevir（VertexPharmaceuticals）Boceprevir（Schering-Plough）TMC435350（Tibotec&Medivir）NucleosidepolymeraseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitora-glucosidaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorXXXXXXXXXXXX第50页,共66页，2024年2月25日，星期天BOC和TVRⅡ期临床研究：初治患者人群概况第51页,共66页，2024年2月25日，星期天SPRINT-1:PEGIFN

-2b/RBV+Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎KwoP,etal.AASLD2008.AbstractLB16.*SVR12for48-wkarmsandSVR24for28-wkarms.SVR,SustainedVirologicResponse*SVR（%）P/R对照

48周P/R/B

28周P/R4→P/R/B24周P/R/B48周P/R4→P/R/B44周8060402007466565538100P=PegIntron,R=Ribavirin,B=Boceprevir36%18%第52页,共66页，2024年2月25日，星期天ADVANCE：TVR治疗初治患者的Ⅲ期临床研究

第53