FDA药物申报流程及一带一路国家药物注册流程

FDA药物申报流程及一带一路国家药物注册流程

2018.5.82021/3/29星期一1FDA代表美国食品药品监督管理局。FDA由美国国会即联邦政府授权，是专门从事食品与药品管理的最高执法机关，也是一个由医生、律师、微生物学家、化学家和统计学家等专业人士组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。其它许多国家都通过寻求和接收FDA的帮助来促进并监控其本国产品的安全2021/3/29星期一2

美国的新药审批可以说是世界上最严格和规范的，作为一个公司通常需要花费5亿美元资金，用12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（ClinicalTrials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人，成为真正的药物。

从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：2021/3/29星期一32021/3/29星期一4在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多！按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为

12.6个月。2021/3/29星期一52021/3/29星期一6505（b）——《联邦食品、药品、化妆品法案》第5章第505分章，即505法案。505法案包括NDA的3种申请：第一种：505b1：申报者进行所有药学研究（Completelynew）第二种：505b2：同样也是申报者进行所有药学研究，但不同的是部分信息不实由申报者自己完成（by），或者这些研究不是为了申报者而完成的（for）；以及申报者没有引用的权利（Hybridnew,Somestudyyoucanbridge）第三种：505j：欲申报制剂在API，剂型，给药途径，标签，质量，检验，适应症上都和已有品种一样。（Generic,ANDA），505j是ANDA的申请途径，在此就不做详谈。2021/3/29星期一72种或2种以上已上市药物组成复方制剂（505b2安全性评价）安全性考虑

①

先前人体的联合用药经验②单药在动物与人体的用药信息,以及动物实验研究(PK,PD,毒理学)与人体相关研究信息的一致性

③可能的PD相互作用

④可能的PK相互作用

⑤毒理学的相互作用

⑥单药的安全范围

⑦可能竞争或改变同一酶或其他细胞内分子内

源物质的水平或活性

⑧可能的化学相互作用

⑨一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性

2021/3/29星期一8a.评价单药C.进入临床研究b.复方制剂是否存在以下风险（PK/PD..）d.仅限于代谢的相互作用？f.是否存在代谢相互作用？e.首先进行体外代谢研究g.建议进行相关毒理研究h.优化临床研究设计没有有是否是否2021/3/29星期一9临床前研究新药安全、有效性的研究最终将在人体上进行，但在FDA允许试验药物试用于人体之前，必须证明该药的研究对人体是安全的。如果药品申办者不能从现有的研究数据、本国及他国的使用等数据证明该药是安全的，那么就必须要进行临床前研究。在这阶段，FDA一般规定（最低限度）药品申办者必须：（1）做该药的药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒试验；（3）按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究；2021/3/29星期一10临床前研究需要指出的是，一旦临床前研究结束，动物试验并没有结束随之完成，许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行。临床前研究用来评估:药品的药理学现象和作用机理(MOA)药物毒性特征和毒性靶器官药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)2021/3/29星期一11临床试验申请（需要提交的资料）FormFDA-1571标明IRB会持续审查临床试验临床试验介绍及总体计划药物活性物质前期人体经历总体试验计划–

包含药理机制，可治疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险2021/3/29星期一12临床试验申请试验人员手册（Investigator’sBrochure)(IB)药物分子式、结构动物和人体药理、毒理效应药物动力学和生物排解如代谢机理等已知对人体的安全性和有效性根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法2021/3/29星期一13临床试验申请临床试验蓝本(Protocols)--每项临床试验必须有一个蓝本，包含该临床试验的目的和目标每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施，IRB每一个成员的姓名地址试验病人的选择标准及大略人数临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危险的方式2021/3/29星期一14临床试验申请药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制药物描述，包含化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性药物产品，包含所有的组分，非活性物几其可能的替代品药物成分的含量及可能的变动药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述标签环境影响评估或者声明环境影响甚微2021/3/29星期一15临床试验申请药理和毒理信息已有的经历其他信息药物依赖性及可能的滥用孩童使用的有效性与安全性其他2021/3/29星期一16临床试验申请FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以进行临床试验可以将试验药物送交临床试验人员临床试验年度报告试验暂停FDA发出暂停令试验对象受伤害的风险太高试验人员的资质不够试验人员手册有误导性或错误，或者不完备试验对象代表性不能保证试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验）修改临床试验蓝本2021/3/29星期一17临床试验申请2021/3/29星期一18临床试验申请（遵循标准）ICH由欧盟、美国、日本三方成员国发起，并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员组成。由于ICHGCP指南比FDAGCP法规/指南在特定的领域更具体，通常明智的建议是公司应将ICHGCP标准用于临床研究，这就意味着遵从国际法规。一般来说，对于仅在美国提交的研究，满足这两个标准任何一个都可以。需要注意的是，FDA官员表示，当局将“考虑根据ICHGCP进行的临床研究符合FDA可接受的GCP标准”。2021/3/29星期一19新药申请（需要提交的资料）总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息标签，包括用药指南药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用国外上市的历史该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC)该药物的非临床试验药理及毒理试验该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息临床试验数据及分析结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段2021/3/29星期一20新药申请技术部分该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法，药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法包含用来试验生效性和生体等同性的batchrecord及总制造记录环境影响分析非临床试验药理及毒理试验结果该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息临床试验数据及分析儿童使用试验2021/3/29星期一21新药申请样品及标签四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品药品包装存档用副本必须包括三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析对样品的描述12份药品标签或4份标签草案病例报告包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告2021/3/29星期一22新药申请其他RightofReferenceorUse：引述或使用已经提交FDA的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权专利信息所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息专利报告要求(FDAForms3542和3542a)：新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等在新药申请批准后30天内必须提出专利报告新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA2021/3/29星期一23新药申请专利证言(PatentCertification)药物专利、药品专利、药物使用专利专利信息未提交FDA(ParagraphICertification)专利已过期(ParagraphIICertification)专利将在某日过期(ParagraphIIICertification)该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权(ParagraphIVCertification)无相关专利未按时提交的专利信息对后续generic（一般）新药申请的影响如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息2021/3/29星期一24新药申请市场独占要求对新化合物(NCE,newchemicalentity)新药，自新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviatednewdrugapplication--ANDA)，如果一项ANDA新药申请含ParagraphIVCertification专利证言，则4年内不得提出该ANDA如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请公布财务安排(临床试验人员，IRB与申请方的财务关系)2021/3/29星期一25新药申请FDA审批程序FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档(filinganapplication)FDA将新药申请入档标明该申请基本完整FDA将新药申请入档180天内需批复(审批期)：批准(approvalletter)在…条件下可批准(approvableletter)提供申请方听证机会不可批准新药申请(notapprovableletter)提供申请方听证机会2021/3/29星期一26新药申请2021/3/29星期一27

申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求按ICHCTD要求，美国、欧盟和日本的新药申报资料须按模块1-5的格式申报，对申请文件编写规范的要求较为严格，对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品。模块1-5分别为：地区性行政管理资料，研究内容概要和综述，质量研究报告，非临床研究报告，临床研究报告。模块1有地区特异性，模块2-4则是在各地区相同、统一的。2021/3/29星期一28

申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求其中，模块1明确要求按相关格式要求提供内容详实的'产品特性概要（SPC）''专家资料''环境风险评价''孤儿药品市场独占性的相关资料'四部分文件内容，而国内申请尚未要求提供此类相关内容的文件或资料。模块1对于药品标签和包装说明书的格式和内容均有严格要求，并要求提供平面设计样稿、实际印刷样品及其可读性测试说明。2021/3/29星期一29

申报资料结构和内容ICH申报文件格式要求模块3中将原料药和药品（制剂）分开，分别提供资料。欧盟规定提取物可以实现专业化生产，通过控制提取物的质量可以更加有效的控制药品的质量。这样更适合于工业化生产和药品质量的控制，值得我国借鉴。2021/3/29星期一30

申报资料结构和内容CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究，要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资料。对生产工艺的关键环节和中间体的控制也非常重视，要求提供控制方法、标准及其研究资料，并制定关键步骤和关键点。同时，在生产工艺中要求提供设备名称及其型号。CTD的稳定性试验与我国有较大的区别，除要求进行常温放置稳定性试验外，还要求进行强制降解、应激状态和光影响等试验，必要时还要求进行半衰期讨论；同时，要求产品批准后进行进一步的稳定性试验，并提出对稳定性的承诺。2021/3/29星期一31

申报资料结构和内容CTD对非临床研究报告的内容要求与我国天然药物注册中的相关内容要求有一定的差异，CTD在药理学、药代动力学和毒理学三方面对药物的有效性和安全性做出一个更为全面、合理的评价。药理学方面，CTD要求提供次要药效学和药物相互作用药效学的研究内容。CTD对于临床综述、概要和研究报告的内容和形式均做出了明确的规定，对所有相关药品的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性以及临床实践中药品使用的优势和风险评价等方面都提出了详尽的要求。2021/3/29星期一32

申报资料结构和内容在生物药剂学方面，CTD要求不仅要提供体内外剂型性能、生物利用度（BA）、相对生物利用度、生物等效性（BE）研究报告，还要提供体外-体内相关性研究报告；在临床药理学方面，CTD不仅要求提供药动学、药效学研究报告，还要求提供免疫原性研究、临床微生物学研究或其他类药品特殊PD研究的结果和含义；在评价利益和风险方面，不仅要全面评价药品针对某一临床适应症的治疗中所处的地位，还要讨论该药品对于其他未服药个体存在的风险。2021/3/29星期一33一带一路国家药品注册流程2021/3/29星期一34日本的新药申请在日本，新药申请报告报厚生劳动省，技术资料由'药品和医疗器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）'受理和审查。一般情况下先进行实验资料可信性审查及实验研究的规范性（GLP/GCP）检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后，PMDA方进入实质性技术审查。PMDA新药审查程序包括以下几个步骤：2021/3/29星期一35日本的新药申请在开始对申报资料技术审查前，先与申报者面谈；然后进行技术审评，形成审查报告；召开审查意见协调会，各专家对品种的主要问题进行研究讨论；由申请者、PMDA审查官及审查会相关专家三方人员举行审查会，对申请者存在的主要问题进行讨论、研究，再次讨论并协调PMDA审查意见，得出基本审查结论，形成综合审查报告；将审查报告呈报厚生劳动省·医药食品局·审查管理课，并召开高层审查会专家会议，专家从社会学、伦理学、保险赔偿及社会需求角度做出最终结论，厚生省劳动大臣以此为依据，批准新药上市。2021/3/29星期一36俄罗斯的新药申请药品须经国家注册方可进行生产销售和使用。须进行法定注册的包括：新型药品、已注册药品的新型组合、已注册药品，但采用其它药物形式、采用新的剂量或其它有用药物成份、仿制药。但药店按医生处方配制的药品、用于医院研究或用于动物治疗的非注册药无需进行国家注册。禁止不同药品注册统一名称和一种药品多次同名或异名注册。2021/3/29星期一37俄罗斯的新药申请在俄罗斯进行药品登记注册的机构是俄联邦药品质量监督机关。药品注册通常自注册申请之日起6个月内完成。药品研制者或受其委托的法人均有权向联邦药品质量监督机构递交注册申请。2021/3/29星期一38俄罗斯的新药申请申请时须提供下列文件：(1)药品国家注册申请书；(2)国家登记注册手续费付讫收据；(3)药品生产企业的法人地址；(4)药品名称，其中包括国际上未经专利注册的药名、药品的拉丁语学名、主要同义语；(5)药品的原称(如果已经根据俄有关法规注册为商标的)；(6)药品成份表及其含量；(7)按俄联邦法要求编写的药品使用说明；(8)药品质量合格证书；(9)药品生产情况，原始药典条款；(10)药品质量监督方法；(11)药品临床前研究结果；(12)药品药典和毒理研究结果；(13)药品临床试验结果；(14)如果是用于动物的药物，则须提交兽医鉴定；(15)用于质量鉴定的药品样品；(16)药品的初步定价；(17)药品注册证明，如果此药品已在俄境外注册过。2021/3/29星期一39俄罗斯的新药申请俄联邦药品质量监督机构可以使用快速注册程序进行药品注册，但主要针对的是采用其它技术或辅助成份生产的已在俄联邦注册药品的同效药品，以及其它由该机构公布的药品。2021/3/29星期一40黎巴嫩的新药申请第一部分：部分IA：管理文件─包装-样本部分IBRCP-instruction-情况部分IC专家报告2021/3/29星期一41黎巴嫩的新药申请第二部分：

化工，制药和生物数据：组合物-配方-制造工艺-分析试验-生物利用度生物等效性。第三部分：毒性数据：毒性（单次和重复给药）-生殖毒性-胎儿毒性-遗传毒性-carcinogénotoxicité-药效的药代动力学-局部耐受性第四部分：

临床资料：药效-药代动力学，所有临床研究（有个别患者数据）-上市后经验2021/3/29星期一42黎巴嫩的新药申请2021/3/29星期一43蒙古的新药申请在一个国家或地区销售的药品的授权，根据其安全性，有效性和质量的科学评估，可考虑为核心的评价标准。2021/3/29星期一44蒙古的新药申请药品和医疗器械法律要求市场上的所有医药产品必须登记，但也有例外情况存在。药品和医疗器械注册和监管法规定NMRA负责药品的上市许可，停售或撤销许可等资格。该注册管理办法于2007年由卫生部长N38号文件批准，用于保证申报医药产品的质量，安全性和有效性。药品和医疗器械法具有豁免某些产品注册（如孤儿药，捐赠和其他产品）的规定。通常是5年后营销授权的续约条款也已经制定。但对于药品注册定期审查没有明确法定要求。法律规定不需要向NMRA通知可能影响初始注册药品的质量、安全性和有效性的相关变化。同类药品生物等效性的情况没有具体法律规定。2021/3/29星期一45蒙古的新药申请18项药品和医疗器械的法律规定：提供产品（包装、标签、传单、特征总结）等；关于有缺陷的产品持有人和制造商的责任没有法律规定。2021/3/29星期一46巴基斯坦的新药申请1976年“药品（许可，注册和广告）规则”第26和29条规则规定了注册的批准程序如下：-（1）药物注册申请应以表格5（用于本地生产），5-A（用于进口药物），5-D（用于新分子）或表格E（用于专利药物）的形式，向注册委员会提交，一式两份，并对每种药物分别申请。（2）申请人应提供注册委员会可能要求的进一步信息和材料，以对药物进行适当的评估。（3）注册委员会如认为有必要，可将注册申请、提供的信息和材料由药物评价委员会评估并获得报告，该委员会由与药物方面有关的专家组成（生物药物专家委员会，；根据1976年《药品法》第10条规定）。2021/3/29星期一47巴基斯坦的新药申请（4）注册委员会可在签发注册前，可由其自行或其附属机构或由其指定的核查人员或专家组成的小组，对厂房和设备的所有部分进行检查，检查制造过程和使用的标准，并在必要时对其进行测试，聘用的技术人员的任职资格和质量保证资格。凡由小组委员会或专家组或检查组指定的检验人员，应向检验委员会提交检验结果的详细报告。2021/3/29星期一48巴基斯坦的新药申请（5）当所注册药物已在国外进行了研究，取得了有效性、安全性和质量确证，注册委员会需要对其进行药学、药理学等方面的调查。第二次临床试验是为了建立其在当地条件适用情况下的质量，用性及其安全性和有效性：当特殊情况下以书面形式提交，注册委员会就会对该药物注册后并进行此类调查和临床试验。2021/3/29星期一49巴基斯坦的新药申请（6）一种新药，新的制备方法、活性成分、成品的来源、标准或说明书中提出的改变，可能不需要进行充分的调查和临床试验，除非它们是证明生物等效性、吸收性、可接受性或其他特征所必需的。2021/3/29星期一50泰国的新药申请新药注册新药包括新化学实体、新适应症、新复方或新的释药系统。新药注册程序：1进口或生产药物样品许可的申请（在药品控制部）2具有合适的样品量，且有效性、安全性和质量方面有较完整证据或技术资料时，可以提交注册申请。要求的证据和资料如下：申请表标签和说明书动物药理毒理资料人药理和临床资料化学和药学资料出口药品自由销售的许可证原料药的原产地生产许可证该药在国外的批准情况2021/3/29星期一51泰国的新药申请3在收到“有条件批准”（conditionalapproval）后，厂家可以进行以下活动：A在医生严密监督、安全性监查得以持续进行的情况下，可以在医疗机构（政府或私人医院）销售该药；B精确记录和评估所有不良反应并在监查程序结束时，连同该药国外的其他信息一起上报给FDA。4如果提交的资料和报告从科学角度来说正确和完整，毫无疑问FDA将批准该药的注册申请，从而使该药可以通过正常市场渠道进行销售。2021/3/29星期一52泰国的新药申请普通新药注册程序1提交给药品控制部生物等效性试验方案；2进口或生产药品样品的许可申请；3在指定的政府研究机构按批准的方案进行生物等效性研究；4提交生物等效性试验报告和其他有用信息用于注册申请。2021/3/29星期一53越南的新药申请注册程序1新注册资料包括1．1疫苗和生物制品成品、半成品及原料业务的注册申请表（表1）1．2企业历史（表2）1．3出口国对疫苗和生物制品成品、半成品及原料销售企业的许可证，及出口国对疫苗和生物制品成品、半成品及原料生产企业的许可证及GMP证书（原件或公证件）1．4出口国银行提供的该企业目前的银行报表（原件）注册资料一式两份：一份英文原件，一份公证过的与英文件一致的越南文件。2021/3/29星期一54越南的新药申请2再注册资料包括2．1再注册表（表3）2．2出口国对疫苗和生物制品成品、半成品及原料销售企业的许可证，及出口国对疫苗和生物制品成品、半成品及原料生产企业的许可证及GMP证书（原件或公证件）以上文件提供时均应合法有效，如果失效，出口企业应延长其有效期。2．3出口国银行提供的该企业目前的银行报表（原件）2．4业务报告（表4）再注册资料一式两份：一份英文原件，一份公证过的与英文件一致的越南文件。-2021/3/29星期一55印尼的新药申请分为预注册和注册，在预注册阶段，首先要根据所提供注册药品的活性成分（activeingredients）,由BPOM判断药品属于化学药品的哪一类，并进行形式审查。化学药品分为新药（NEWDRUG）（未在印尼销售过），COPYDRUG（已在印尼市场销售的同类药品），BIOLOGICALPRODUCT（生物药品）。不同类别的药评估需要的时间不同。新药中LIFESAVINGDRUG（延长生命的药）需要100个工作日。已在欧盟注册过的，或在2个具有好的评