胰岛素口服降糖药

胰岛素口服降糖药胰腺

pancreas第2页,共50页，2024年2月25日，星期天糖尿病

分类

Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–

细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)第3页,共50页，2024年2月25日，星期天TypeIorinsulin-dependentdiabetesmellitus

istheresultofafrankdeficiencyofinsulin.Theonsetofthisdiseasetypicallyisinchildhood.ItisduetodestructionpancreaticBcells,mostlikelytheresultofautoimmunitytooneormorecomponentsofthosecells.Manyoftheacuteeffectsofthisdiseasecanbecontrolledbyinsulinreplacementtherapy.Maintainingtightcontrolofbloodglucoseconcentrationsbymonitoring,treatmentwithinsulinanddietarymanagementwillminimizethelong-termadverseeffectsofthisdisorderonbloodvessels,nervesandotherorgansystems,allowingahealthylife.第4页,共50页，2024年2月25日，星期天TypeIIornon-insulin-dependentdiabetesmellitus

beginsasasyndromeofinsulinresistance.Thatis,targettissuesfailtorespondappropriatelytoinsulin.Typically,theonsetofthisdiseaseisinadulthood.Despitemonumentalresearchefforts,thenatureofthedefecthasbeendifficulttoascertain-insomepatients,theinsulinreceptorisabnormal,inothers,oneormoreaspectsofinsulinsignallingisdefective,andinothers,nodefecthasbeenidentified.Becausethereisnot,atleastinitially,aninabilitytosecreteadequateamountsofinsulin,insulininjectionsarenotusefulfortherapy.Ratherthediseaseiscontrolledthroughdietarytherapyandhypoglycemicagents.第5页,共50页，2024年2月25日，星期天第6页,共50页，2024年2月25日，星期天糖尿病治疗方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素

链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素第7页,共50页，2024年2月25日，星期天第8页,共50页，2024年2月25日，星期天第9页,共50页，2024年2月25日，星期天Ⅱ型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类磺酰脲类双胍类

-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗第10页,共50页，2024年2月25日，星期天第一节胰岛素第11页,共50页，2024年2月25日，星期天

胰岛素的结构分子量为58kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。第12页,共50页，2024年2月25日，星期天第13页,共50页，2024年2月25日，星期天第14页,共50页，2024年2月25日，星期天（1）糖代谢：增加全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。2.促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。3.促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。5.抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶[作用]第15页,共50页，2024年2月25日，星期天Insulin-mediatedglucoseuptake-Insulinbindingtotheinsulinreceptorinducesasignaltransductioncascadewhichallowstheglucosetransporter(GLUT4)totransportglucoseintothecell.第16页,共50页，2024年2月25日，星期天

糖酵解糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1己糖激酶第17页,共50页，2024年2月25日，星期天血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物质糖异生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（肌）糖原磷酸戊糖途径等

其它糖脂类、氨基酸合成代谢

脂肪、氨基酸血糖来源和去路血液中的葡萄糖浓度：3.8-6.1mmol/L

第18页,共50页，2024年2月25日，星期天第19页,共50页，2024年2月25日，星期天（2）脂肪代谢脂肪合成增加，分解减少。（3）蛋白质代谢：蛋白质合成增加，分解减少。（4）钾离子转运：促进K+进入细胞，有降血K+作用。（5）长时间作用在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。第20页,共50页，2024年2月25日，星期天[作用机制]

胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个

-亚单位两个

-亚单位

-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位

-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。第21页,共50页，2024年2月25日，星期天第22页,共50页，2024年2月25日，星期天

SSSSSS

PPPP

亚单位TPK激活IRSSH2域蛋白对激酶和磷酸酶的作用改变关键酶的磷酸化方式补充葡萄糖转运蛋白RasG摄取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于关键酶的合成生长和基因表达G血糖下降

第23页,共50页，2024年2月25日，星期天[体内过程]

口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药静注作用出现快，血浆t½仅为5-6分钟。主要在肝、肾灭活。经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。第24页,共50页，2024年2月25日，星期天[临床应用]1.糖尿病重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（1）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。（2）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病（3）经饮食及口服降糖药无效的糖尿病（4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖尿病第25页,共50页，2024年2月25日，星期天第26页,共50页，2024年2月25日，星期天代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织细胞线粒体酮体的生成和利用第27页,共50页，2024年2月25日，星期天CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羟丁酸脱氢酶HMGCoA

合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA

裂解酶酮体的生成第28页,共50页，2024年2月25日，星期天NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH酮体的利用琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）第29页,共50页，2024年2月25日，星期天酮体生成的生理意义*是肝脏输出能源的一种形式。尤其是长期饥饿时的脑组织的重要能源。*酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。酮症酸中毒酮尿第30页,共50页，2024年2月25日，星期天2.其他（1）高钾血症

（2）纠正细胞内缺钾－极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，防治心律失常，减少死亡率。第31页,共50页，2024年2月25日，星期天[不良反应]

1.低血糖反应：及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷和严重酮症酸中毒昏迷

2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致

3.胰岛素耐受性

4.局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等第32页,共50页，2024年2月25日，星期天低血糖—症状发抖出虚汗心跳加快头晕想睡焦虑不安饥饿情绪不稳头疼四肢无力视觉模糊33第33页,共50页，2024年2月25日，星期天[制剂]第34页,共50页，2024年2月25日，星期天第二节口服降糖药常用药物种类磺酰脲类双胍类

-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）第35页,共50页，2024年2月25日，星期天一、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齐特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)第36页,共50页，2024年2月25日，星期天(一)药理作用机制1.降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛

细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）

2.对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用第37页,共50页，2024年2月25日，星期天磺酰脲类药物的降糖机制第38页,共50页，2024年2月25日，星期天(二)临床应用糖尿病胰岛功能尚存的，饮食控制无效的非胰岛素依赖型糖尿病。对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症。

第39页,共50页，2024年2月25日，星期天二.双胍类1.减慢葡萄糖在肠道的吸收2.使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加3.促进肝对葡萄糖的摄取4.增加靶组织对胰岛素的敏感性5.降低胰高血糖素(一)药理作用机制第40页,共50页，2024年2月25日，星期天临床应用肥胖的Ⅱ型糖尿病或饮食控制未成功病人不良反应可出现罕见的乳酸血症及酮尿第41页,共50页，2024年2月25日，星期天三.

-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制：在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的

-葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。第42页,共50页，2024年2月25日，星期天ComparisonofStarchandCellulose第43页,共50页，2024年2月25日，星期天

抑制糖的分解延缓糖的吸收竞争性抑制

－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低第44页,共50页，2024年2月25日，星期天

延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹第45页,共