药物合成反应第三章酰化反应

药物合成反应，第三章，酰化反应概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应酰基：第2页,共149页，2024年2月25日，星期天2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基合成手段

第3页,共149页，2024年2月25日，星期天硝苯地平第4页,共149页，2024年2月25日，星期天常用的酰化试剂第5页,共149页，2024年2月25日，星期天第一节酰化反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理1）单分子历程-酰卤、酸酐第6页,共149页，2024年2月25日，星期天2）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。第7页,共149页，2024年2月25日，星期天3）酰化剂的强弱顺序Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强第8页,共149页，2024年2月25日，星期天4）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2>ROH>RHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难第9页,共149页，2024年2月25日，星期天2.亲核反应机理极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限第10页,共149页，2024年2月25日，星期天第二节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应第11页,共149页，2024年2月25日，星期天一、醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂

提高收率:

加快反应速率:(1)提高温度

(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度

(2)不断蒸出反应产物之一

(3)添加脱水剂或分子筛除水。第12页,共149页，2024年2月25日，星期天酯化反应的机理*1加成－消除机理双分子反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成－消除机制进行反应，是酰氧键断裂第13页,共149页，2024年2月25日，星期天*

3oROH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化反应产率很低。*2碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+(CH3)3COH+H2O第14页,共149页，2024年2月25日，星期天仅有少量空间位阻大的羧酸按此反应机理进行*3酰基正离子机理H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH第15页,共149页，2024年2月25日，星期天醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素①醇结构影响：亲核试剂第16页,共149页，2024年2月25日，星期天电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低第17页,共149页，2024年2月25日，星期天②羧酸的结构：亲电试剂R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强第18页,共149页，2024年2月25日，星期天③催化剂i提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)第19页,共149页，2024年2月25日，星期天例第20页,共149页，2024年2月25日，星期天(c)DCC二环己基碳二亚胺

DCC催化作用下易于形成酰基碳正离子第21页,共149页，2024年2月25日，星期天第22页,共149页，2024年2月25日，星期天例：

第23页,共149页，2024年2月25日，星期天ii用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（DEAD）——活化醇制备羧酸酯第24页,共149页，2024年2月25日，星期天Mitsunobureaction.

第25页,共149页，2024年2月25日，星期天反应机理：第26页,共149页，2024年2月25日，星期天第27页,共149页，2024年2月25日，星期天（4）应用特点①伯醇酯的制备第28页,共149页，2024年2月25日，星期天②仲醇酯的制备薄荷醇第29页,共149页，2024年2月25日，星期天③叔醇酯的制备第30页,共149页，2024年2月25日，星期天2.羧酸酯为酰化剂(1)反应通式酯交换法R2、R1要求？第31页,共149页，2024年2月25日，星期天（2）反应机理①酸催化机理：-增强羧酸酯的活性第32页,共149页，2024年2月25日，星期天②碱催化机理增强醇的活性第33页,共149页，2024年2月25日，星期天（3）影响因素羧酸酯结构的影响如a位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强第34页,共149页，2024年2月25日，星期天例：局麻药丁卡因第35页,共149页，2024年2月25日，星期天例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）

第36页,共149页，2024年2月25日，星期天例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成第37页,共149页，2024年2月25日，星期天②活性酯的应用i羧酸硫醇酯

第38页,共149页，2024年2月25日，星期天ii羧酸吡啶酯第39页,共149页，2024年2月25日，星期天iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB：氯代三硝基苯第40页,共149页，2024年2月25日，星期天iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）第41页,共149页，2024年2月25日，星期天V苯并三唑酯苯并三唑苯并三唑酯第42页,共149页，2024年2月25日，星期天3酸酐为酰化剂（1）反应通式第43页,共149页，2024年2月25日，星期天（2）反应机理①H+

催化②Lewis酸催化

第44页,共149页，2024年2月25日，星期天③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N第45页,共149页，2024年2月25日，星期天（3）影响因素催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化：Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效三氟甲磺酸结构式：第46页,共149页，2024年2月25日，星期天（4）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）第47页,共149页，2024年2月25日，星期天第48页,共149页，2024年2月25日，星期天ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化第49页,共149页，2024年2月25日，星期天iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA第50页,共149页，2024年2月25日，星期天其它混合酸酐

第51页,共149页，2024年2月25日，星期天4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)(1)反应机理Lewis酸催化

第52页,共149页，2024年2月25日，星期天碱催化第53页,共149页，2024年2月25日，星期天例

第54页,共149页，2024年2月25日，星期天（4）应用特点①选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非1,2-二醇的酰化第55页,共149页，2024年2月25日，星期天②叔醇的酰化加入Ag+、Li+盐，提高收率第56页,共149页，2024年2月25日，星期天5酰胺为酰化剂(活性酰胺)

选讲第57页,共149页，2024年2月25日，星期天（3）应用特点①酰基咪唑为酰化剂

第58页,共149页，2024年2月25日，星期天②PTT为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行第59页,共149页，2024年2月25日，星期天羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化例第60页,共149页，2024年2月25日，星期天活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc第61页,共149页，2024年2月25日，星期天MechanismN上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移第62页,共149页，2024年2月25日，星期天6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法第63页,共149页，2024年2月25日，星期天第64页,共149页，2024年2月25日，星期天第65页,共149页，2024年2月25日，星期天

二酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第66页,共149页，2024年2月25日，星期天

第67页,共149页，2024年2月25日，星期天酸酐为酰化剂例

第68页,共149页，2024年2月25日，星期天选择性酰化例第69页,共149页，2024年2月25日，星期天相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：第70页,共149页，2024年2月25日，星期天缩略语-结构对照1.AIBN2.9-BBN第71页,共149页，2024年2月25日，星期天3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc第72页,共149页，2024年2月25日，星期天7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI第73页,共149页，2024年2月25日，星期天10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene第74页,共149页，2024年2月25日，星期天13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ第75页,共149页，2024年2月25日，星期天16.DEAD17.DHP18.DIAD第76页,共149页，2024年2月25日，星期天19.DIBAL20.DIC21.DMAP第77页,共149页，2024年2月25日，星期天22.DMF23.DMP24.EDCI第78页,共149页，2024年2月25日，星期天25.Fmoc26.HMPA/HMPT第79页,共149页，2024年2月25日，星期天27.HOBt28.IBX29.LAH第80页,共149页，2024年2月25日，星期天30.LDA31.m-CPBA32.PMB第81页,共149页，2024年2月25日，星期天33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC第82页,共149页，2024年2月25日，星期天36.PTSA/PPTS37.Red-Al第83页,共149页，2024年2月25日，星期天38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA第84页,共149页，2024年2月25日，星期天41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第85页,共149页，2024年2月25日，星期天第三节氮原子上的酰化反应

比羧酸的反应更容易，应用更广一、脂肪氨-N酰化第86页,共149页，2024年2月25日，星期天第87页,共149页，2024年2月25日，星期天1.羧酸为酰化剂

（1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂第88页,共149页，2024年2月25日，星期天2羧酸酯为酰化剂例第89页,共149页，2024年2月25日，星期天例第90页,共149页，2024年2月25日，星期天

3酸酐为酰化剂第91页,共149页，2024年2月25日，星期天第92页,共149页，2024年2月25日，星期天如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第93页,共149页，2024年2月25日，星期天

4酰氯为酰化剂第94页,共149页，2024年2月25日，星期天二、芳胺N-酰化第95页,共149页，2024年2月25日，星期天

第96页,共149页，2024年2月25日，星期天

第四节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(1)反应通式第97页,共149页，2024年2月25日，星期天（2）反应机理第98页,共149页，2024年2月25日，星期天第99页,共149页，2024年2月25日，星期天（3）影响因素①酰化剂的影响I.酰化剂的影响acylatingagentsbesidesacylhalidesare:aromaticandaliphaticcarboxylicacids,anhydrides,ketenesandesters.acyliodidesareusuallythemostreactive,whileacylfluoridesaretheleastreactive(I>Br>Cl>F)第100页,共149页，2024年2月25日，星期天ii酰化剂结构的影响

第101页,共149页，2024年2月25日，星期天第102页,共149页，2024年2月25日，星期天用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物第103页,共149页，2024年2月25日，星期天②被酰化物的影响substratesthatundergotheFriedel-Craftsalkylationarealsoeasilyacylated

andinmostcaseselectron-richsubstrates.nopolyacylatedproductsareobserved,since,aftertheintroductionofthefirstacylgroup,thesubstratebecomesdeactivated;第104页,共149页，2024年2月25日，星期天unprotectedLewisbasicfunctionalgroups(e.g.,amines)arepoorsubstrates,sincetheacylationwillpreferentiallytakeplaceonthesefunctionalgroupsinsteadofthearomaticring;第105页,共149页，2024年2月25日，星期天③催化剂的影响mostoftenusedcatalystsare:AlX3,lanthanidetriflates,zeolites,proticacids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;unlikeinthealkylations,Friedel-Craftsacylationsrequiresubstantialamountsofcatalyst(slightlymorethanoneequivalent),sincetheacylatingagentitselfcoordinatesoneequivalentofLewisacid,andthereforeexcessisneededtoobservecatalysis;第106页,共149页，2024年2月25日，星期天OnedrawbackoftheFriedel-CraftsacylationisthattheLewisacidcatalystusuallycannotberecoveredattheendofthereaction,sinceitisdestroyedinthework-upstep.recentstudiesshowedthattheuseofheterogeneouscatalysts(mainlyzeolites)makesthisimportantreactionmorefeasibleonanindustrialscale.第107页,共149页，2024年2月25日，星期天④溶剂的影响

CCl4,CS2惰性溶剂最好选用.第108页,共149页，2024年2月25日，星期天2.Hoesch反应酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第109页,共149页，2024年2月25日，星期天（2）机理Hoesch-芳酮与Gattermann-芳醛类似，第110页,共149页，2024年2月25日，星期天（3）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第111页,共149页，2024年2月25日，星期天最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。

第112页,共149页，2024年2月25日，星期天第113页,共149页，2024年2月25日，星期天Gattermann-Kochformylation第114页,共149页，2024年2月25日，星期天第115页,共149页，2024年2月25日，星期天(1)athighCOpressure(100-250atm)thereactionrateincreasessignificantlyandevennon-activatedaromatics(chlorobenzene,benzene)canbeformylated;(2)acarrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4orNiCl2)forthecatalystisnecessaryatatmosphericpressure;however,noactivatorisneededathighpressure第116页,共149页，2024年2月25日，星期天(3)monosubstitutedsubstratesareformylatedalmostexclusivelyattheparaposition,butwhenthereisalreadyaparasubstituentpresentinthesubstrate,theformylgroupisintroducedattheorthoposition;(4)theneedforhighpressuresrendersthismethodmainlyusefultoindustrialapplications第117页,共149页，2024年2月25日，星期天(5)ThemaindrawbackoftheGattermannformylationwasthatitcalledfortheuseofanhydrousHCN,whichisaverytoxiccompound;(6)R.AdamsgenerateditinsitualongwithZnCl2byreactingZn(CN)2withHClinthepresenceofthearomaticsubstrate(Adamsmodification);第118页,共149页，2024年2月25日，星期天(7)OthermodificationsusedNaCNandCNBrsuccessfullyinsteadofHCN;(8)Aseriouslimitationofbothtitlereactionsisthattheycannotbeusedfortheformylationofaromaticaminesduetonumeroussidereactions.第119页,共149页，2024年2月25日，星期天4Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第120页,共149页，2024年2月25日，星期天第121页,共149页，2024年2月25日，星期天

反应机理

Vilsmeier-Haackformylation

第122页,共149页，2024年2月25日，星期天第123页,共149页，2024年2月25日，星期天例第124页,共149页，2024年2月25日，星期天第125页,共149页，2024年2月25日，星期天(1)theVilsmeierreagentispreparedfromanyN,N-disubstitutedformamidebyreactingitwithanacidchloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalylchloride);(2)mostoftenthecombinationofDMFandPOCl3isusedandtheresultingVilsmeierreagentisusuallyisolatedbeforeuse;第126页,共149页，2024年2月25日，星期天(3)mostlyelectron-richaromaticorheteroaromaticcompoundsaswellaselectron-richalkenesand1,3-dienes11aresubstrates;(4)thetransformationisregioselectivefavoringthelessstericallyhinderedposition.第127页,共149页，2024年2月25日，星期天5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。

第128页,共149页，2024年2月25日，星期天第129页,共149页，2024年2月25日，星期天第130页,共149页，2024年2月25日，星期天(1)itistheonlyelectrophilicaromaticsubstitutionreactionthatoccursunderbasicconditionsinaproticsolvent;(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,andhalogenatedphenols,salicylicacidderivatives,heterocyclicphenolssuchashydroxyquinolinesandhydroxypyrimidines,aswellaspyrrolesandindolesundergoformylationunderthereactionconditions;第131页,共149页，2024年2月25日，星期天(3)theregioselectivityisnothigh,butortho-formylproductstendtopredominate;(4)whentheortho-positionisalreadysubstituted,para-formylphenolsareobtained(5)whenthereactionisconductedinthepresenceofcyclodextrins,thep-formyl