肾脏替代治疗抗生素治疗调整

肾脏替代治疗抗生素治疗调整概述药物自身特性对药物清除的影响血液净化模式对药物清除的影响肾脏替代治疗时抗生素使用策略第2页,共46页，2024年2月25日，星期天概述CRRT已广泛应用于ICU内脓毒症患者及其他(伴或不伴有急性肾衰竭)危重病人的治疗。越来越多的证据表明CRRT可以提高伴有AKI的重症患者的生存率RRT的应用体外清除率(CLcrrt)的增加，可以改变一些药物的体内过程。对于一些危及生命的严重感染患者来说，药物体外清除的程度就显得非常有意义如果抗生素的剂量不足，就会导致治疗的失败和细菌耐药的产生优化RRT时重症患者的抗生素治疗方案对于改善预后及降低药物不良反应是非常关键的第3页,共46页，2024年2月25日，星期天概述若药物的清除以肾外途径为主(如:主要经肝脏代谢、清除)，肾脏清除只占该药物总清除率的25％以下，则ARF时对药物的清除影响不大，不需调整剂量。若药物的体外清除率占总清除率的25％～30％以上时，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时必须调整药物剂量

FrEC(体外清除率)=(CIR（肾内）+ClNR（肾外）+ClEC（

体外）)KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第4页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏对药物的清除包括:肾小球滤过、肾小管分泌重吸收若药物主要通过肾小球滤过清除.则在ARF时,CRRT可能是该药物的主要清除途径;对于主要通过肾小管分泌清除的药物，就不能只根据体外测得的肌酐清除率来调整药物剂量，CRRT对它的影响也是有限的。概述黄英姿，邱海波.连续血液滤过时药物剂量的调整.中华使用外科学杂志,2008,28(6):445-448第5页,共46页，2024年2月25日，星期天概述药物自身特性对药物清除的影响血液净化模式对药物清除的影响肾脏替代治疗时抗生素使用策略第6页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响分子量

（1）以弥散方式清除时，分子量越小清除率越高。（2）以对流方式清除时，药物的清除与超滤率成正相关，与分子质量大小关系较小。血液透析

弥散

分子量<1000Da

血液滤过

对流分子量30000－50000Da黄英姿，邱海波.连续血液滤过时药物剂量的调整.中华使用外科学杂志,2008,28(6):445-448第7页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响在进行CRRT时分子量对药物清除率没有明显影响。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第8页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响表观分布容积(Vd)：Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度

Vd明显影响CRRT对药物的清除。（1）Vd越小，药物的组织亲合力差，血药浓度越高，CRRT越容易清除，CRRT时需要调整药物剂量（2）Vd越大，药物的组织亲和力越高，血药浓度相对越低，被CRRT清除的越有限(如地高辛)。（3）疾病状态会影响药物的Vd，如严重创伤病人头孢他定、氨基糖苷类药物的Vd均明显增加。

VincentHT，LomaestmBM．[J]．NYStateJHeahhsystPharmacist，2001，20(1)：lO一14．第9页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响表观分布容积(Vd)一般来说：（1）亲水性的药物，特别是以原型或者主要代谢产物经肾脏排泄的，受CRRT影响较为明显。（2）亲脂性的药物，特别是主要经非肾途径代谢的药物受CRRT影响较小。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第10页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响表观分布容积（Vd）（1）Vd大（>2L/kg）的亲脂性抗生素通常不需要因为CRRT时药物被清除而追加剂量。（2）Vd比较小（<0.6L/kg）的亲水性抗生素，大多数需要在CRRT后追加补充剂量。何建强,丁小强.重患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量的调整.中国危重病急救医学,2009,21(2):125-128第11页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响蛋白结合率药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。（1）只有游离状态药物有药学活性、参与药物代谢和分泌，并可能被CRRT清除。（2）低蛋白血症患者使用蛋白结合率较高的抗生素时，游离型抗生素会较蛋白水平正常的患者高。KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第12页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响蛋白结合率FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第13页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响药物所带电荷目前临床所用透析器或血液滤器的血液侧吸附白蛋白等带负电荷的物质，可以明显延缓带正电荷物质的跨膜运动。庆大霉素，蛋白结合率低，Vd小，分子质量小，CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反，其主要原因可能与庆大霉素带电荷为正电荷有关KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第14页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响筛过系数（sievingcoefficients，Sc）Sc=滤出液药物浓度／血浆药物浓度S≈1－PB药物的分子质量、蛋白结合率、电荷及滤过膜的特性均会影响筛过系数。Sc是一个结合了药物、滤膜等因素的一个综合指标，是评价药物透过滤膜能力大小的一个主要参考指标。SC越接近0滤出的药物浓度越低，CRRT清除越少；越接近1则滤出的药物浓度越高，CRRT清除越多。PinderM，BellomoR，LipmanJ，eta1．Pharmaeologicalprinciplesofantibioticprescriptioninthecriticallyill[J]．AnaesthIntensireCare，2002，30(2)：134—144．第15页,共46页，2024年2月25日，星期天药物自身特性对的清除影响筛过系数（sievingcoefficients，Sc）FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第16页,共46页，2024年2月25日，星期天概述药物自身特性对药物清除的影响血液净化模式对药物清除的影响肾脏替代治疗时抗生素使用策略第17页,共46页，2024年2月25日，星期天血液净化模式对药物清除的影响总的来说，对药物的清除能力大小排序

CVVHDF>CVVH>IHD血液净化的三种模式（基本原理）ThomasRimmele.Anesthesiology,2012(6)116:1377-1387第18页,共46页，2024年2月25日，星期天血液净化器包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清除的几个主要因素之一。超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。不同的滤器其吸附的能力不同吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率。通常滤器使用18－24小时，吸附作用就几乎没有了。第19页,共46页，2024年2月25日，星期天血液净化模式对药物清除的影响CRRT模式抗生素清除的影响（1）连续性静一静脉血液滤过(CVVH)——对流（2）连续性静一静脉血液透析(CVVHD)——弥散（3）连续性静一静脉血液透析滤过(CVVHDF)——弥散／对流相结合

清除能力:CVVHDF>CVVH>IHD（4）随着高通量滤器／透析器在CRRT中的广泛应用，膜的特性对于药物清除的影响相对固定。

目前CRRT清除药物的能力最主要与CRRT模式及剂量强度等参数有关。何建强,丁小强.重患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量的调整.中国危重病急救医学,2009,21(2):125-128第20页,共46页，2024年2月25日，星期天超滤率：CRRT时超滤率是影响药物清除的主要因素。超滤率越大，药物清除越多。稀释方式：（1）后稀释

药物清除率(mL／min)=超滤率(mL／min)×(1一蛋白结合率)（2）前稀释药物清除率(mL／min)=超滤率(mL／min)×(1一蛋白结合率)×血流量／(血流量+置换液流量)

前稀释时药物清除效率优于后稀释。血液净化模式对药物清除的影响KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第21页,共46页，2024年2月25日，星期天概述药物自身特性对药物清除的影响血液净化模式对药物清除的影响肾脏替代治疗时抗生素使用策略第22页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略抗生素负荷剂量仅仅和药物的Vd有关，所以无论是否进行CRRT，抗生素的负荷剂量不必调整。MIC的变化是决定如何调整抗生素给药方案的重要参考之一。

Wallis等研究发现，虽然CVVHDF对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌的耐药性增加，MIC升高至1～4mg/L，为确保达到24h曲线下面积(AUC)／MIC>125，推荐CRRT时环丙沙星的剂量应从400mg／d，增加至每12h300mg或每8h200mg。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第23页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略MIC的变化是决定如何调整抗生素给药方案的重要参考之一。有研究发现CVVH时哌啦西林/他唑巴坦剂量为每6—8h4.5g，当MIC≤32mg／L时，无论病人基础肾功能如何，T>MIC的时间均可达100％；若MIC增加至64mg/L，内生肌酐清除率(CCr)<10mL/min时体内药物浓度超过最低抑菌浓度时间(T>MIC)的时间仍可达到100％，但CCr>50mL/min时，T>MIC的时间却只有16.6％。所以MIC明显增加时哌拉西林他唑巴坦的剂量也应增加(每4h4.5g)，以确保T>MIC的时间>40％～60％。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．Influenceofrenalfunctiononthepharmacokineticsofpiperacillin／tazⅪbactaminintensivecareunitpatientsduringcontinuousvenovenoushemofiltration[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第24页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影响较为明显第25页,共46页，2024年2月25日，星期天美罗培南肾脏替代治疗时抗生素使用策略给药方案：美罗培南1g溶于l00ml生理盐水中，混匀，静脉匀速滴注，30min滴完，每12h滴注一次，于第4次开始给药前0h和给药开始后0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、l0h、12h。模式：1.CVVH2.血液流速200—250ml/min3.超滤量3000ml/h前稀释1000ml/h后稀释2000ml/h薄世宁,李宏亮.连续性静一静脉血液滤过患者延长美罗培南静脉输注时间的药代动力学研究.中国危重病急救医学.2013,24(3):154-148第26页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略模式：1.CVVH2.血流速度设置为150ml/min3.置换液流速设置为1.5L/h给药方案：美罗培南500mg溶于100ml生理盐水中，经中心静脉3h内输液泵泵入(33.3ml/h)，6h给药1次。第4次开始给药前即刻(0h)及给药后0．25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6h。闫佳佳.低剂量美罗培南在CVVH治疗无尿患者药代动力学与药效动力学.

[山东大学学位论文][导师]：吴大玮郭瑞臣第27页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略美罗培南（1）多项针对进行CRRT治疗患者的药动学表明，保持Cmin>4mg/L，需要的给药方案从0.5g

q12h到2gq12h都有，在CRRT情况下美罗培南的药动学参数也有明显的变化，因此药物浓度的测定在具备条件的情况下是需要的。（2）目标：美罗培南的Cmin4～8mg/L。（3）推荐的方案

起始：0.5gq6～8h

增加至：1.0gq4～6h第28页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略亚胺培南/西司他丁

虽然亚胺培南的半衰期、表观分布容积、蛋白结合率和美罗培南相近但是其Sc较美罗培南高，因此亚胺培南在CRRT治疗的患者中，更强调q6h的给药方案第29页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略哌啦西林/他唑巴坦4.5gq8h这个方案也适用于进行CVVH和CVVHD的患者，但是在这个剂量下引起的药物在体内蓄积产生的不良反应是我们需要观察的。

近期的研究表明，使用聚砜和丙烯腈滤膜比较，对于有明显残存肾功能的患者，特别是目标细菌的MIC是32～64mg/L时需要将给药间隔增加至q4h。第30页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略头孢菌素类抗生素

绝大多数头孢菌素表观分布容积低、蛋白结合率相对偏低，且通过肾脏排出的比率较高，很容易在CRRT时被清除因此，在使用此类抗生素时应适当增加剂量。

第31页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略头孢曲松头孢曲松是个例外，该药半衰期长、蛋白结合率高，且通过胆道排泄。

在进行CVVH和CVVHD虽然可以明显增加头孢曲松从体内的消除，但是头孢曲松的消除仍然以胆道消除为主，因此，2gqd的给药方案适合于绝大多数的患者。

当患者有明显的低蛋白血症、残余肾功能、进行高通量超滤时，可能需要增加剂量。第32页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略头孢吡肟

对于无尿的患者进行CVVH和CVVHDF时，1～2gq12h是一个相对合理的方案，基本可以保证Cmin在目标菌MIC的1～5倍。

对于有残留肾功能，特别是进行进行高通量超滤时，剂量需要增加至2gq8h。第33页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略头孢他啶大多数研究表明，0.25～0.75gq12h可适用于绝大多数的CRRT患者。也有研究表明，对于无尿的患者，剂量可以使用到2～3gq8h，但效果-费用（“性价比”）比最高的方案是3g/d，给予静脉泵入的方式给药。头孢他啶的药代动力学参数变化较大，因此，在条件允许的情况下可进行血药浓度监测。第34页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略氨基糖苷类

该类抗生素水溶性强、表观分布容积低、血浆蛋白结合率低、主要通过肾脏代谢，因此，在进行CRRT时，清除率高。增加单次剂量成为保证疗效的主要手段。

目前该类药物的研究很少，因此，在行CRRT时对该类药物进行血药浓度监测很有必要。第35页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略糖肽类

糖肽类抗生素分子量大、蛋白结合率高，故常规透析较难清除，但CVVH和CVVHDF情况下，对药物的清除作用明显增强。

糖肽类抗生素主要用于严重感染的危重症患者，该类型患者的特殊病理生理状态也是影响糖肽类药物在药代动力学的重要因素之一。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略万古霉素

一般来说，给予负荷剂量15mg/kg后，维持剂量0.25～0.5gq12h，适用于绝大多数进行CVVH和CVVHDF的中等量超滤或者低流量透析的患者。当流量超过6L/h时，需要增加剂量至0.5gq6h。进行血药浓度监测，谷浓度（Cmin）维持在15mg/L，仍然是调整治疗的金标准。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略替考拉宁替考拉宁的蛋白结合率明显高于万古霉素，所以常规透析和CVVH、CVVHDF对该药物的清除的能力差异也明显高于万古霉素（即：CRRT清除叫万古霉素低）。

对于无尿进行CVVH治疗的患者，初始剂量6mg/kgq12h，给予3～4个剂量后，维持剂量3～6mg/kgq24h，基本可以维持Cmin在10～20mg/L。

对于有低蛋白血症、残存肾功能、进行高通量超滤的患者，可能需要增加剂量。

强烈推荐在危重症患者在进行CRRT时使用替考拉宁时，血药浓度监测是很必要的。第38页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影响较小。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略环丙沙星

通过双通道排泄，肾脏50～60％，肝脏20％，双通道可以互相替换和转换。

研究表明，CRRT对环丙沙星的排泄没有明显的影响，400mgqd的给药方案可以维持环丙沙星在血浆中有足够的浓度。环丙沙星在体内没有蓄积现象，对于肾功能减退的患者，没有必要降低剂量。甚至在进行CVVHDF时，如果患者肝功能正常的患者甚至需要使用到400mgq12h的方案。

第40页,共46页，2024年2月25日，星期天肾脏替代治疗时抗生素使用策略左氧氟沙星

CRRT可明显增加左氧氟沙星的清除

首剂：0.5g

维持剂量：0