药物分析 第十二章药物制剂分析

药物制剂分析第十二章第一节药物制剂分析的特点

药物在供临床使用时，制成适合于应用的形式。药物制剂--防治和诊断疾病的需要

--药物使用、贮存和运输的方便

--保证药物用法和用量的准确

--延长药物的生物利用度

--降低药物的毒性和副作用

--增强药物的稳定性药物制成制剂的目的：《中国药典》二部片剂胶囊剂植入剂洗剂膜剂注射剂软膏剂搽剂酊剂气雾剂颗粒剂丸剂栓剂凝胶剂糖浆剂散剂口服溶液剂眼用制剂贴剂耳用制剂鼻用制剂

利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。药物制剂分析符合质量标准的原料药附加剂不同制剂

检验项目和要求不同干扰组分多主药含量低含量测定结果的计算方法不同

制剂分析的特点（与原料药的区别）

原料

制剂（片）

[鉴别]

化学法，IR化学法

[检查]溶液的澄清度游离水杨酸≤0.1%≤0.3%

易炭化物溶出度炽灼残渣重量差异重金属[含量测定]

中和滴定法中和滴定法1.检验项目和要求不同阿司匹林

附加剂对鉴别有干扰时，不能选择与原料药相同的方法。

鉴别的方法不完全相同：

原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“游离水杨酸”杂质检查的项目不同：阿司匹林“游离水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“游离水杨酸”≤0.3%杂质限量的要求不同：含量表示方法及合格范围不同

原料%标示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0片剂2.干扰组分多

(要求方法具有一定的专属性)附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测

254nm)

注射剂：UV法(λ测

306nm)盐酸氟奋乃静（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV分光光度法

3.制剂药物含量低

(要求方法具有一定的灵敏度)制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度4.含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量＝m测得量m取样量×100％片剂：标示量的百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量W取样量×100％＝×平均片重标示量注射液:第二节片剂和注射剂的的分析常规检查项目一、（一）

片剂的检查项目与方法

片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的圆形片状或异形片状的制剂《药典》附录：制剂通则

重量差异

崩解时限片剂1.重量差异（weightvariation）定义每片重量与平均片重之差异--片剂均匀性快速、简便的检查方法--不能完全反映药物含量的均匀程度

一般片剂：重量差异含量较小的片剂：含量均匀度糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查（1）检查方法：20片-→总重量-→平均片重每片重量：与平均片重差异的百分率（2）重量差异限度：＜0.3g/片±7.5%≥0.3g/片±5.0%（3）规定：超出限度片≤2片超出限度1倍片

0片

2.崩解时限（disintegration）定义固体制剂在规定的介质中崩解溶散并通过筛网所需时间的限度

用崩解仪测定：

--有筛网的吊篮：6个玻璃管，挡板

--浸入1000mL烧杯中（37±1℃水）

--吊篮升降频率30～32次/分（1）方法：不合格时另取6片复试素片≤15′糖衣片≤60′薄膜衣片≤30′（盐酸溶液）肠溶衣片=120′完整(盐酸溶液)≤60′崩解(磷酸盐缓冲液)（2）规定泡腾片：15~25℃200mL水中气体停止溢出时，无聚集颗粒（二）注射剂的检查项目与方法

注射液注射用浓溶液注射用无菌粉末《药典》附录制剂通则注射剂（二）注射剂注射液与注射用浓溶液的检查项目与方法方法：用干燥注射器抽取，注入量具中检查1.

装量规定：≤2mL：5支2mL～50mL：3支50mL：3支每支装量≥标示量每支装量≥标示量的97%平均装量≥标示量2.装量差异注射用无菌粉末--检查用5瓶（支），复试用10瓶（支）--每瓶（支）装量与平均装量比较--用分析天平精密称定注射用无菌粉末装量差异限度

平均装量装量差异限度

≤0.05g±15%0.05g～

0.15g±10%

0.15g～

0.5g±7%≥0.5g±5%定义：存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质3.可见异物可见异物

--粒度或长度通常＞50µm--可引起静脉炎、过敏反应

--堵塞毛细血管可见异物检查法：《药典》附录灯检法：常用光散射法：有色透明容器包装

液体色泽较深（1）灯检法：--有日光灯的伞棚式装置--黑色绒布背景--光照度检查方法：

--取20支，需复检时另取20支

--旋转和翻转容器使可见异物悬浮

--目视检测规定：溶液型静脉用注射液注射用浓溶液无可见异物滴眼剂混悬型注射液混悬型滴眼液无色块、纤毛等（2）光散射法：仪器判定4.无菌检查注射剂及其他要求无菌的制剂是否无菌《药典》无菌检查法（1）直接接种法

--适于对检查无影响的供试品

--直接接种于培养基

--培养14天

--不得有菌生长

--试验菌阳性对照（2）薄膜过滤法

--供试品对检查有干扰时

--供试品用微孔滤膜过滤

--滤膜加入培养基中

--培养14天

--不得有菌生长

--试验菌阳性对照5.热原(pirogen)定义：药品中含有的能引起体温升高的杂质危害：引起发冷、寒颤、发热、昏迷、休克死亡需检查热原：静脉滴注的注射剂易感染热原的品种方法：家兔法

--家兔3只，需复试时另取5只

--耳静脉注入药物

--测6次体温

规定：

--每只家兔体温的升高≤

--各家兔体温升高的总和≤

6.细菌内毒素(bacterialendotoxins)--细菌细胞壁的组分--热原的主要来源表示：内毒素单位（EU）检查原理：利用鲎试剂和细菌内毒素的凝聚反应方法：凝胶法

光度测定法（1）凝胶法：8支试管2支：供试品2支：阳性对照（内毒素）2支：阴性对照（检查用水）2支：供试品阳性对照（供试品+内毒素）（有鲎试剂）37℃恒温器中，保温60分钟

结果判定：凝胶不变形、不滑脱者（+）阳性对照管（+）阴性对照管（-）供试品阳性对照管（+）复试：4支供试品管

试验有效（2）光度测定法

--特定的仪器

--可测定内毒素含量

热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时选其中一种即可。7.不溶性微粒

在可见异物检查合格后，检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和形状。《药典》附录：不溶性微粒检查法方法：（1）显微计数法：（2）光阻法：不溶性微粒测定仪规定：≥100ml静脉注射液＜100ml静脉注射液片剂含量均匀度检查和溶出度测定二、

重量差异

崩解时限

含量均匀度溶出度

常规检查

特殊检查（一）含量均匀度的检查

小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂或非均相液体制剂等每片（个）含量符合标示量的程度含量均匀度（contentuniformity）规定检查含量均匀度的制剂：片剂胶囊剂注射用无菌粉末

--标示量≤10mg/片（个）--主药含量≤每片（个）重量5%规定检查含量均匀度的制剂：其他制剂

透皮贴剂

--标示量≤2mg/片（个）--主药含量≤每片（个）重量2%规定检查含量均匀度的制剂：凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异检查方法：

分别测定10片（个）药物相对含量X（以标示量为100％），求其均值X，计算A+1.8S=？S=标准差判断标准：（1）A+1.80S≤15.0另取20片复试,按30片计A+1.45S≤15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0重量差异含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或难混匀者等检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确（二）溶出度的测定

药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。溶出度（dissolution）

——是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里崩解和溶出情况的体外试验法

——主要用于难溶性药物的检查检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限溶出度

１.转篮法：

--６套1000mL溶出杯：溶出介质37℃

--转篮按规定转速旋转

--在规定时间、地点取样，测溶出量２.浆法：搅拌浆

3.小杯法：250mL溶出杯，搅拌浆药物含量较低时《药典》溶出度测定法计算：每片溶出量相当于标示量的%规定限度:Q规定：(1)6片的溶出量均≥Q符合规定(2)Q-10%＜

1～2片＜Q

平均溶出量≥Q符合规定

(3)Q-20%＜仅1片＜Q-10%

另取6片复试：12片中

Q-20%＜仅1片＜Q-10%

平均溶出量≥Q符合规定（三）释放度的测定释放度

口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。

测定用仪器和方法：同溶出度测定仪

《药典》释放度测定法：三种

第一法：缓释、控释制剂取样三个时间点开始0.5～２小时：考查药物有无突释中间取样时间点：确定释药特性最后取样时间点：考察释药完全否一般＞75%结果判定：

——各时间点释药量与规定范围比较

——判定方法与溶出度相似（各片释药量、平均释药量）

第二法：肠溶制剂

--先测酸中释放量：２小时取样测定

--再测缓冲液中释放量：限度Q

（标示量70％）

第三法：透皮贴剂

--溶出度“浆法”第三节片剂和注射剂中药物的含量测定一、常见干扰及排除（一）糖类干扰:氧化还原滴定乳糖：还原性淀粉：糊精：蔗糖：葡萄糖（还原性）水解排除：避免使用氧化性强的滴定剂

改用他法1.

干扰配位滴定法（二）硬脂酸镁2.干扰非水溶液滴定法硬脂酸根：与高氯酸反应

排除：（1）加掩蔽剂硬脂酸+草酸镁

（难溶性）草酸～硬脂酸镁（2）提取分离法提取有机溶剂

样品药物（脂溶性）硬脂酸镁（3）换用其他方法如：UV法

（硬脂酸镁无UV吸收）（三）抗氧剂还原性药物注射剂加抗氧剂稳定性↑（三）抗氧剂Na2SO3

NaHSO3

Na2S2O3

Na2S2O5VitC干扰：氧化还原滴定干扰：UV法碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法干扰氧化还原反应排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛△△△△排除2加酸分解使抗氧剂分解

排除3加弱氧化剂氧化H2O2、HNO3排除4利用主药和抗氧剂UV光谱的差异例盐酸氯丙嗪

VitC（四）溶剂油

脂溶性药物注射液：注射用植物油

干扰：以水为溶剂的分析方法

（容量法、RP-HPLC法）排除（1）有机溶剂稀释法

主药量大，取样量少（2）萃取法

药物用甲醇、乙醇等萃取后测定（3）柱色谱法

药物与溶剂油及其所含杂质极性不同丙酸睾酮注射液

含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（2005）甲醇提取——HPLC法例二、含量测定应用示例（一）盐酸苯海拉明制剂的含量测定

1、盐酸苯海拉明片：（1）酸性染料比色法:

（2）HPLC2、盐酸苯海拉明注射液：双相滴定二、含量测定应用示例（二）盐酸吗啡制剂的含量测定

1、盐酸吗啡片：UV分光光度法

（P361-362）

2、盐酸吗啡注射液：UV3、盐酸吗啡缓释片：HPLC（

P362）第四节复方制剂分析复方制剂：含有两种或两种以上有效

成分的制剂

--附加剂的影响

--有效成分之间的影响一、复方制剂分析的特点主要分析途径：不经分离，直接测定

—

要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定

—各成分间干扰较大色谱法：HPLCGC复方制剂分析中应用最广泛的方法二、、复方制剂分析示例（一）复方对乙酰氨基酚片含量测定

OHNHCOCH3二、、复方制剂分析示例（一）复方对乙酰氨基酚片含量测定１、容量法（1）对乙酰氨基酚：NaNO2滴定法（2）阿司匹林：中和滴定法

（3）咖啡因：剩余碘量法

２、HPLC（二）复方磺胺甲噁唑片含量测定

１、双波长分光光度法２、HPLC双波长分光光度法SMZ测定的紫外吸收光谱1.TMP2.SMZ3.SMZ+TMP4.辅料TMP测定的紫外吸收光谱1.TMP2.SMZ3.SMZ+TMP4.辅料

差示分光光度法双波长和三波长分光光度法解联立方程法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法计算分光光度法1、掌握制剂分析的特点2、掌握片剂、注射剂常规检查项目

和特殊检查项目3、掌握附加成份对活性成分含量测

定的干扰及排除4、掌握制剂分析结果的计算5、了解复方制剂分析的特点第十二章复习内容1.药物制剂的检查中

A、杂质检查项目应与原料药相同

B、杂质检查项目应与辅料相同

C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质

D、不再进行杂质检查

E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查2．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方法为

A．加入Na2CO3溶液

B．加酒石酸

C．加草酸

D．提取分离

E．采用双相滴定３.下列检查各适用于哪一种制剂

A.常规片剂B.小剂量规格的片剂

C.两者均需D.两者均不需

31.重量差异检