转移性骨病的生物学和治疗进展

转移性骨病的生物学和治疗进展转移性骨病的生物学和治疗进展

华西医院肿瘤中心化疗科第2页,共40页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤骨转移的现状

1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。第3页,共40页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤骨转移的现状1.在晚期乳腺癌可达70%；2.晚期前列腺癌可达85%；3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。4.据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的６３％，对患者是个沉重的负担。

第4页,共40页，2024年2月25日，星期天表现形式成骨性病变溶骨性病变第5页,共40页，2024年2月25日，星期天骨转移后的危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。第6页,共40页，2024年2月25日，星期天骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatedeffectsＳＲＥ的定义是:

由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。第7页,共40页，2024年2月25日，星期天骨破坏的原因

1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加

2.肿瘤细胞直接破坏骨组织

破骨细胞作用强于肿瘤细胞

第8页,共40页，2024年2月25日，星期天破骨细胞活性增加的证据

1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；

2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。

破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。

第9页,共40页，2024年2月25日，星期天破骨细胞(osteoclasts)

活性增加的原因

甲状旁腺相关蛋白（parathyroidhormone-relatedpeptid,PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。

第10页,共40页，2024年2月25日，星期天骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究

1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。

第11页,共40页，2024年2月25日，星期天1．NKkB、RANK、RANKL

基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。

第12页,共40页，2024年2月25日，星期天2.OPG（osteoprotegerin）

OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。

第13页,共40页，2024年2月25日，星期天3．IL-1β、IL-6、IL-11

IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocytegrowthfactor），能诱导成骨细胞产生IL-11。

第14页,共40页，2024年2月25日，星期天4．

MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白）

该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。

第15页,共40页，2024年2月25日，星期天5．粘附分子内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用，αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。

第16页,共40页，2024年2月25日，星期天成骨性转移

在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。具体机制不详。可能与TGF-β2、成纤维细胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、PTH-rP、内皮素-1有关。

第17页,共40页，2024年2月25日，星期天治疗方法

第18页,共40页，2024年2月25日，星期天传统方法

（1）麻醉止痛；（2）手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症；（3）化疗减轻瘤负荷、对骨病无效。

第19页,共40页，2024年2月25日，星期天放射治疗用于骨转移治疗

一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险。

第20页,共40页，2024年2月25日，星期天

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88％，其中疼痛完全缓解率59％，部分缓解及轻度缓解率29％。

脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30％，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。

第21页,共40页，2024年2月25日，星期天

骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。

第22页,共40页，2024年2月25日，星期天药物治疗骨转移病灶区的破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药物。

阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。

双磷酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。

第23页,共40页，2024年2月25日，星期天手术治疗

固定术用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是负重部位骨转移的病人。应考虑行预防性固定治疗术的病人包括：股骨病灶直径大于2.5cm；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超过50％。第24页,共40页，2024年2月25日，星期天双磷酸盐（bisphosnates,BP）

双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在的抗骨髓瘤作用。双磷酸盐有P-C-P特征性结构，可使骨的无机质与之相连，它是内源性焦磷酸盐类似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一个可变的R链决定其不同的效应和副作用。R链含氮后药效较前有所不同。第一代R链无氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明显的胃肠道毒性。双磷酸盐几乎全部经肾脏排泄，肾毒性与用药量和静脉滴速有关。新的双磷酸盐在治疗范围内无明显肾毒性。

第25页,共40页，2024年2月25日，星期天治疗机制

（1）主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应；另一方面减少破骨细胞的发生发展，抑制破骨细胞的分化与成熟，抑制其运动到骨表面；（2）直接或间接抑制骨髓瘤细胞；（3）减少IL-6产生；（4）含氮双磷酸盐能抑制MMPs（间质金属蛋白酶）活性，氨基双磷酸盐在抗骨破坏的同时也在减少骨转移，也减少了骨外器官的转移。（5）双磷酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物，可以与骨表面的羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收。由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同，导致抗骨重吸收能力和毒性不同；双磷酸盐已被证实可有效治疗骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症。第26页,共40页，2024年2月25日，星期天药物实例

第一代：依替膦酸钠（etidronate，1977）；第二代：骨膦（氯膦酸二钠clodronate，1986）；pamidronate（帕米膦酸二钠，1989）；

risedronate（利塞膦酸盐）；alendronate（阿伦膦酸钠，1993）；第三代双磷酸盐药效是第二代的100倍：Ibandonate（伊拜膦酸盐，艾本，1996）；Zoledronate（唑来膦酸，2001）

；如Zoledronate0.02mg/Kg的剂量可使高钙血症得到纠正，有效率达89%，而帕米磷酸二钠是70%，并且能在几分钟内有效。有研究显示帕米磷酸二钠90mg与Zoledronate2-4mg对预防骨相关事件有相同效果，后者镇痛、抑制骨吸收效力更强。

Ibandonate（伊拜膦酸盐）已在欧洲批准治疗高钙血症、转移性骨病的治疗与预防，骨质疏松的治疗也有临床应用价值。动物实验证明，它的效价是risedronate（利塞膦酸盐）、alendronate（阿伦膦酸钠）、pamidronate（帕米膦酸钠）的2、10、15倍。静脉给药是口服给药的100倍。

第27页,共40页，2024年2月25日，星期天alendronate（阿仑膦酸钠）

英国学者的一项研究显示，阿仑膦酸钠（福善美），治疗绝经期妇女骨质疏松症的效果明显优于利塞膦酸钠

（risedronate）。经过6个月的治疗后，与利塞膦酸钠相比，阿仑膦酸钠使腰椎骨密度增加近50％，髋关节的骨密度增加了2.5倍。另外，3个月后，阿仑膦酸钠使骨吸收下降50％。

这项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入了10个国家的550例患绝经期骨质疏松症的妇女，随机分为两组，分别服用阿仑膦酸钠70mg每周1次，或利塞膦酸钠5mg每天1次,并保证所有的患者每日通过食物和其他途径摄取的钙量不少于1000mg。治疗后6个月进行骨密度测定，并与基线值对照。

结果显示,阿仑膦酸钠组患者腰椎和髋关节的骨密度分别增加了3.7％和2.6％；而利塞膦酸钠组患者则分别增加了2.5％和1.0％。与利塞膦酸钠组患者相比,阿仑膦酸钠组患者的腰椎骨密度增加了近50％，髋关节的骨密度增加了2.5倍。

阿仑膦酸钠组和利塞膦酸钠组不良事件无显著差异。阿仑膦酸钠每周只需服药一次，给患者带来方便。第28页,共40页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸

Zoledronate恶性肿瘤高钙血症２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等报告了他们进行的唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗恶性肿瘤高钙血症的疗效对比研究。２８７例恶性肿瘤高钙血症患者随机分为２组，一组接受帕米膦酸盐９０ｍｇ，２小时输注；另一组接受单剂唑来膦酸４ｍｇ或８ｍｇ，１５分钟输注。结果显示：治疗后第１０天，帕米膦酸盐组、唑来膦酸４ｍｇ及８ｍｇ组完全缓解率（血钙恢复正常）分别为７０％、８８％及８７％，而且，唑来膦酸组的血钙恢复正常维持时间超过１个月，也比帕米膦酸盐组长（分别为１８天、３２天及４３天）。因此，唑来膦酸在治疗恶性肿瘤高钙血症方面，要优于帕米膦酸盐

第29页,共40页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤骨转移

唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移有３项重要的研究：分别是1.用于乳腺癌和多发性骨髓瘤（１６４８例）、2.肺癌和其他实体瘤（７７３例）、3.非激素依赖性前列腺癌（６４３例），均显示唑来膦酸的良好疗效。这３项研究均为随机、双盲、多中心对照研究，其中乳腺癌和多发性骨髓瘤研究是以帕米膦酸盐为对照，前列腺癌、肺癌和其他实体瘤研究是以安慰剂为对照。在这３项研究中，主要临床终点均为至少发生１次ＳＲＥ；次要终点为发生第１次ＳＲＥ的时间、发生ＳＲＥ的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期。唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗乳腺癌与多发性骨髓瘤的对比研究最初设计为非劣效性试验。即若研究结果显示唑来膦酸与帕米膦酸盐组疗效相似，则唑来膦酸由于输注时间短从而优于帕米膦酸盐。第30页,共40页，2024年2月25日，星期天结果结果显示，经过２５个月的随访，唑来膦酸４ｍｇ组发生ＳＲＥ的比例、至发生ＳＲＥ中位时间和平均骨并发症发生率均有所减少，尤其是，在全部患者中，与帕米膦酸盐相比，唑来膦酸使骨并发症发生危险额外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亚组中，唑来膦酸的疗效显著优于帕米膦酸盐；ＳＲＥ的发生危险降低２０％（Ｐ＝０．０３０），对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少３０％（Ｐ＝０．００９）。两组最常见的不良事件包括骨痛、恶心和乏力。因此通过长期随访证实，对于乳腺癌继发骨转移患者，唑来膦酸比帕米膦酸盐更有效地减少骨并发症的发生危险（见表１）。

第31页,共40页，2024年2月25日，星期天

表１唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗乳腺癌亚组随访２４个月疗效比较-------------------------------------------------------------------

发生ＳＲＥ比例至发生ＳＲＥ时间平均骨并多事件分析％中位数，天发症率（次／年）危险比--------------------------------------------------------------------唑来膦酸４ｍｇ４６３７６０．９１０．７９９帕米膦酸９０ｍｇ４９３６６１．５７—Ｐ值０．１８９０．１８６０．１０２０．０２５--------------------------------------------------------------------第32页,共40页，2024年2月25日，星期天

在唑来膦酸与安慰剂对比治疗前列腺癌骨转移的研究中，唑来膦酸和安慰剂组患者发生１次ＳＲＥ的比例分别为３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８），唑来膦酸组发生单次ＳＲＥ的患者比例相对降低了２２％。在肺癌和其他实体瘤患者中进行的研究同样显示，唑来膦酸显著优于安慰剂。Ｒｏｓｅｎ等对唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达２１个月的疗效和安全性进行了分析。７７３例患者中２４４例为非小细胞肺癌，占４９％。第２１个月时，唑来膦酸４ｍｇ组至少产生１次ＳＲＥ的比例低于安慰剂组（３９％对４６％，Ｐ＝０．１２７），唑来膦酸４ｍｇ可以显著延缓发生首次ＳＲＥ的时间（２３６天对１５５天，Ｐ＝０．００９），显著降低ＳＲＥ的年发生率（１．７４次／年对２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外唑来膦酸可以使患者发生骨骼并发症的危险下降３１％（危险比为０．６９３，Ｐ＝０．００３）。长期应用唑来膦酸的耐受性较好。第33页,共40页，2024年2月25日，星期天双磷酸盐预防骨转移

双磷酸盐预防骨转移是目前非常有前景的研究领域。目前认为，双磷酸盐类药物能阻断肿瘤细胞生长与骨质破坏之间的恶性循环，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。２００４年ＡＳＣＯ年会上公布的一项研究中，１０７９例原发性可手术乳腺癌患者均接受标准辅助治疗，在此基础上随机接受双磷酸盐或安慰剂治疗２年。结果显示，双磷酸盐组２年时发生第１次骨转移的病例数显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０１６），更为重要的是，随访１０年时，双磷酸盐组死亡病例数也显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０４８）。唑来膦酸作为乳腺癌辅助治疗预防骨转移的研究即将进行，其中两项研究的入组病例数分别为６０００例和３３００例。第34页,共40页，2024年2月25日，星期天

双磷酸盐的副作用

静脉应用双磷酸盐主要的不良反应包括发热，流感症状，关节痛／肌痛，低钙血症，此外还有肾功能不全，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关，目前推荐唑来膦酸４ｍｇ１５分钟输注，对肾功能影响较小。２００４年ＦＤＡ对择泰的使用进行了修订，强调每次输注前必须测量血清肌酐，根据肌酐清除率基线值调整择泰剂量。如果治疗中发生肾功能不全则需停药血清肌酐基线值正常时，升高＞０．５ｍｇ／日即为肾功能减退；血清肌酐基线值异常时，升高＞１．０ｍｇ／ｄｌ即为肾功能减退。停用择泰之后，当肾功能恢复至基线值的１０％以内，方可恢复全剂量治疗；输注时间应不少于１５分钟。另外在已接受双磷酸盐治疗的患者中，出现了少量颌骨坏死的报告，大部分病例与口腔操作有关。ＦＤＡ已在帕米膦酸盐及唑来膦酸的标签上做了更正，建议恶性肿瘤患者在使用双膦酸盐之前应考虑进行口腔检查，在治疗过程中，患者应尽可能避免口腔操作。

第35页,共40页，2024年2月25日，星期天２００３ＡＳＣＯ双磷酸盐治疗乳腺癌指南

●对于有骨损害证据的转移性乳腺癌患者，推荐使用静脉帕米膦酸盐或唑来膦酸。●对尚未发生骨转移的女性不推荐双磷