药化药物及制剂上的化学问题

药化药物及制剂上的化学问题1.3酸碱成盐

临床最常用盐是钠盐

(钙，钾，镁盐）和盐酸（硫酸，磷酸，氢溴酸，马来酸，草酸）盐。

1.3.1决定选择

盐类型的因素pKa第2页,共34页，2024年2月25日，星期天pH盐的pH值可以按以下公式，在制备前进行估算：例如镇静剂氯二氨平呈弱碱性（pKa=4.6）浓度为50mg/ml(0.167mol/L)的盐酸溶液，其pH值约为2.7如果制成醋酸盐意义很小。有以下三个原因：醋酸的pKa与碱性药物的pKa相近等摩尔碱和醋酸形成pH值约为4.78的盐溶液，碱的溶解度仅为4mg/ml.这对成盐来说，毫无意义如使用固体醋酸盐，与水货湿空气接触，释放出挥发性醋酸，这样就只剩下固体药物第3页,共34页，2024年2月25日，星期天

同离子效应体内富含氯和钠离子，提高了盐酸盐和钠盐的制备效率。但这同样也带来负面效应，其中之一就是抑制盐的溶解，尤其是对固有溶解度处于中低水平的钠盐和盐酸盐。例如：盐酸特非那定水溶液在pH值为5时的溶解度为2mg/ml,加入0.05mol/L的NaCl后，由于同离子效应，溶解度降低到原来的1/10.

双氯芬酸钠在水中的溶解度为21.3mg/ml,而在生理盐水中。只有6.7mg/ml.通常脂肪族胺盐酸盐有很高的溶解度，而脂环族和芳杂环类含氮碱的盐酸盐溶解度较低。受同离子效应影响，甚至会出现在盐酸盐溶解度低于游离碱的情况。一旦有几种盐可供选择，实验证明溶解度高的盐

将被选中。第4页,共34页，2024年2月25日，星期天

盐的溶解度通过改变盐的形式来改变碱性药物的性质取决于：1.药物离子间的相互作用；2.固体盐本身与其晶格内的反离子间真的作用；3.各种离子与水的作用第5页,共34页，2024年2月25日，星期天接上表第6页,共34页，2024年2月25日，星期天1.4制备固体盐1.4.1制备原理及技巧例如第7页,共34页，2024年2月25日，星期天1.4.2固体盐的性质多态性和水合作用

可以形成多种晶型，即多态性。各晶型性质不同。

如果溶剂是水，可以形成水合物。

因此要尽可能选用热力学最稳定的晶型，水合物或脱水物。化学稳定性

成盐能对化合物的稳定性产生影响。如果无意选了一种具有潜在活性的成盐试剂，最终形成的盐会在一定条件下分解掉。如：可待因的磷酸盐和硫酸盐在室下，储存寿命相差悬殊：其中磷酸盐水溶液为1.1年，而硫酸盐推算为44年。(磷酸根可能催化可待因的降解）第8页,共34页，2024年2月25日，星期天1.5选择最佳盐的标准第9页,共34页，2024年2月25日，星期天2.通过增溶基团的共价结合制备水溶性化合物2.1增溶战略通过共价键结合，在药物分子中引入一个增溶侧链，可以将水不溶的药物转为水溶性药物。增溶基团连接在什么部位增溶侧链只能连在药物-受体相互作用无关的部位，否则，造成药物失活。

——OH,NH,SH,酸性CH,COOH:亲核或碱性反应

——

芳香双键：亲电反应

——

羰基，C-C双键：亲核反应

应该用什么样的增溶基团注意侧链的大小和性质

增溶基团如何连接可逆性的连接：可以作为前药对待，常用基团为：酯，肽，葡萄糖苷不可逆的连接：通过N-,O-烷基化，C-C键的形成完成。结合的侧链可以是碱性的，也可以是酸性或中性的。

第10页,共34页，2024年2月25日，星期天大小增溶基团酸性可离子化基团（如羧酸）：不该变药理性质。溶血作用，矿物质超量碱性可离子化基团（取代胺）：成盐好。有可能改变药理作用。非离子化基团（多羟基化侧链）：适于注射剂的制备。成本增加，

药物结晶性降低。第11页,共34页，2024年2月25日，星期天2.2酸性增溶基团2.2.1直接引入酸性官能团第12页,共34页，2024年2月25日，星期天2.2.2通过OH-和NH-基团的烷基化引入酸性侧链第13页,共34页，2024年2月25日，星期天2.2.3通过OH-和NH-基团的酰基化引入酸性侧链第14页,共34页，2024年2月25日，星期天2.3碱性增溶基团2.3.1直接引入碱性官能团通过交换反应或Mannich反应，叔胺可以被直接引入碳骨架上第15页,共34页，2024年2月25日，星期天2.3.2醇羟基与增溶基团的结合醇羟基与二烃基甘氨酸或其类似物的酯化是醇类化合物最常用的增溶方法。第16页,共34页，2024年2月25日，星期天2.3.3酸性NH与增溶基团的结合2.3.4碱性NH2基团与增溶基团的结合碱性NH2基团与常见的氨基酸结合形成肽，是含NH2基团化合物的适当增溶方法氨基酸类似物与原药相比虽然体外活性较低，但体内却具有同等或同等以上的效果。第17页,共34页，2024年2月25日，星期天2.3.5羧基官能团与增溶基团的结合氨基醇类化合物的羧酸酯通常易水解，最好与氨烷基胺形成酰胺7-乙基喜树碱衍生物带二甲胺乙基酰胺侧链的活性优于内酯环开环形成的钠盐第18页,共34页，2024年2月25日，星期天2.4非离子化增溶基团2.4.1乙醇酸基和丙三基侧链

这种侧链常见于经典药物中第19页,共34页，2024年2月25日，星期天2.4.2聚氧乙烯衍生物第20页,共34页，2024年2月25日，星期天2.4.3葡萄糖苷及其相关物第21页,共34页，2024年2月25日，星期天

3.解决药物制剂的化学方法Youmayreadilyinferthatsuchsubstancesasagreeablytitillatethesense(ofsmell)arecomposedofsmoothroundatoms.Thosethatseembitterandharsharemovetightlycompactedofbookedparticlesandaccordinglyteartheirwayintooursenseandrendourbodiesbytheirinroads.

Lucreius,47BC新药研发的最终阶段，即制剂的开发阶段是制剂学家的任务，但化学家也不能忽视他们自身的作用。提高化合物的稳定性药物最常见的分解途径有：水解，氧化，光化降解，外消旋化，热分解，化学相互作用和微生物降解。通常制剂工艺可以克服部分。如无水溶剂的使用；惰性气体或抗氧剂的加入等。然而要获得满意的药物制剂，有时需要采用化学衍生法。第22页,共34页，2024年2月25日，星期天PGE2化学不稳定，易脱水生成PGA2.液体，难操作。缩酮衍生物：良好的固态稳定性，前药，可口服。

酚酯衍生物良好晶体，稳定室温可储存2年例1.第23页,共34页，2024年2月25日，星期天例2.例3.毛果芸香碱的内酯环易水解开裂，生物电子等排体活性相当，但较稳定。环丝酰胺易发生二聚反应，与乙酰丙酮可形成可逆性缩合物，可克服该聚合倾向第24页,共34页，2024年2月25日，星期天改善肽及蛋白质制剂的稳定性常用方法有肽键的电子等排体，N-甲基化，使用非天然D-氨基酸等简单衍生物法N-乙酰化后，可以很好地保护脯氨酰肽键内切酶的水解代谢稳定性提高6倍。咪唑啉的形成，提高了对氨基肽酶的抵抗力第25页,共34页，2024年2月25日，星期天液晶晶型的处理多晶现象阐明了一种固体化合物可以多种晶型存在，而不同的晶型具有不同的物理化学性质。所以生产中，必须选择最适固体形态。某些结晶状态是亚稳态（metastablestate)可以转变为具有不同物理化学性质的更稳定的状态。这种转变分为2类。1.可逆性双向转变；2.不可逆单向转变。这种转变比较常见。一种化合物的不同晶型可用熔点，溶解度，扫描量热法，热解重量法，红外光谱，X-射线粉末衍射和扫描电镜加以区别。新生霉素的酸性非晶型固体，可以转化为溶解度很小的结晶状态，

因而其混悬液投药困难。纯药物的喷雾干燥通常可得溶解度提高的非晶型产品，加入辅助成分制成均质分散的固体药物。氯喹二磷酸酯的水合结晶物，在高温条件下储存可形成无水氯喹二磷酸酯。

原料药研磨也易引起脱水。无水的氯喹二磷酸酯在相对湿度较高的条件下，可转变为其水合形式。第26页,共34页，2024年2月25日，星期天提高熔点固体药物稳定，易生产。是目前广泛的给药途径。形成盐或复合物：抗组胺药，精神抑制药，局麻药等许多碱性药物多是油状液体形成共价衍生物：用共价键将液体活性成分与无毒性分子结合起来，形成易于结晶的物质引入对称中心：对称化合物比非对称化合物有较高熔点。对于药物制剂，可以利用制备孪药的方法得到对称性。水合氯醛是以低熔点的固体，与安替比林可形成无臭味的2:1晶体复合物。第27页,共34页，2024年2月25日，星期天胃肠道刺激和注射疼痛减轻胃肠道刺激

化学制剂法主要是消除含有酚羟基或酸性基团药物的直接刺激作用。例如：a.从水杨酸到阿司匹林

b.另一种方法是作成碳酸酯。碳酸酯在体内可迅速水解释放出原药物。由于碳酸酯的疏水性，可在肠道的大部分领域吸收，从而降低其局部刺激作用。

c.对于非甾体抗炎药来说，其甘油酯刺激性较低.

吲哚美辛与羟基乙酸形成酯，与丝氨酸形成肽，来降低致溃疡作用。减轻注射疼痛引起注射疼痛的因素中，最重要的是药物在水介质中的溶解性，注射液的粘度，pH值，渗透性，注射量，部位，患者的耐受性，注射技术等。通过形成复合物来掩盖刺激性药物，可以避免注射部位药物活性成分浓度过高。

葡萄糖酸钙（乙酰丙酸钙），枸橼酸山梨醇铁可以降低游离铁钙的浓度。

增加水溶性的方法第28页,共34页，2024年2月25日，星期天降低不良器官感觉性质气味碘仿由于其气味，在临床中几乎不被使用碘仿碘代碱式培酸铋喹碘仿斯特罗散氯化硫胺具有轻微的令人不愉快的气味，混入小儿复合维生素常引起呕吐。单磷酸酯，无任何气味，且稳定性提高。氯化硫胺水合氯醛与安替比林的2:1复合物无味，无刺激性第29页,共34页，2024年2月25日，星期天味道对药物制剂来说，主要是掩盖某些小儿口服制剂的苦味。如含有抗生素的混悬液和糖浆剂a.形成难溶性盐或酯，或引入亲水性基团，将药物的溶解度降到味觉受体的活化阈值以下。苦味药物难溶性盐或酯第30页,共34页，2024年2月25日，星期天b.通过非营养甜味剂，改变药物分子的形状或电势甜味剂：Suosan甜味拮抗剂能抑制对各种甜味剂的反应，对酸味和咸味无效果。能拮抗咖啡因，奎宁和柑皮苷等的苦味反应超级甜味剂140002800010000蔗糖1第31页,共34页，2024年2月25日，星期天味觉-结构关系的定性和经验规则第32页,共34页，2024年2月25日，星期天

4.环糊精改变药物性质4.1环糊精（Cyc