药物化学第八章抗生素

药物化学第八章抗生素学习要求非经典β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。掌握内容β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。熟悉内容β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。了解内容第2页,共163页，2024年2月25日，星期天重点难点典型药物的化学结构和结构特点。重点典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点第3页,共163页，2024年2月25日，星期天抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。第4页,共163页，2024年2月25日，星期天抗生素的来源：生物合成(发酵)化学全合成半合成方法第5页,共163页，2024年2月25日，星期天半合成抗生素通过结构改造增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力改变用药途径第6页,共163页，2024年2月25日，星期天抗生素的分类抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样产生菌以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解，为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务抗菌谱临床应用提供基础化学结构第7页,共163页，2024年2月25日，星期天按化学结构分类的优点认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性……进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素扩大临床应用的知识第8页,共163页，2024年2月25日，星期天

β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素抗生素结构分类第9页,共163页，2024年2月25日，星期天抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素)干扰蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类)第10页,共163页，2024年2月25日，星期天耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第11页,共163页，2024年2月25日，星期天第一节β-内酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第12页,共163页，2024年2月25日，星期天四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。一、概述第13页,共163页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺环的作用发挥生物活性的必需基团在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活第14页,共163页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)经典青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)第15页,共163页，2024年2月25日，星期天青霉素类(Penicillins)第16页,共163页，2024年2月25日，星期天头孢菌素类(Cephalosporins)第17页,共163页，2024年2月25日，星期天非典型的β-内酰胺抗生素类单环的β-内酰胺

Monobactam碳青霉烯Carbapenem青霉烯

Penem氧青霉烷

Oxypenem第18页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特征都具有一个四元的β-内酰胺环β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外)与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外)β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链第19页,共163页，2024年2月25日，星期天立体结构稠合环不共平面环上取代基的立体化学标位用α和β符号第20页,共163页，2024年2月25日，星期天手性碳青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R头孢菌素类的绝对构型：6R、7R第21页,共163页，2024年2月25日，星期天本节主要内容：一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂第22页,共163页，2024年2月25日，星期天二、青霉素类:分为：天然青霉素从天然发酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶第23页,共163页，2024年2月25日，星期天（一）天然青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第24页,共163页，2024年2月25日，星期天青霉素钠

BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林第25页,共163页，2024年2月25日，星期天桥环烃的命名词头后在方括号中按由多到少的次序用阿拉伯数字注明各桥所含碳原子数三环[3.2.1.02,4]辛烷键桥的原子数用阿拉伯数字零（0）表示，并在数字右上角加指数标出其桥接位次。各数之间用下角圆点分开，以区别于标注位次时用的逗号根据组成桥环烃的环数用二环、三环⋯⋯作为词头计算桥上的碳原子时，要把共用的碳原子除外，若桥中间无碳原子时则称为“键桥”以区别原子桥。最后用相当于环上全部碳原子数的链烃名称作为词尾。C1和C5为共用的叔碳原子，称“桥头（碳原子）”最长的桥1,2,3,4,5含碳原子三个次长的桥5,6,7,1含碳原子二个较短的桥1,8,5含碳原子一个短桥（键桥）2,4含碳原子零个第26页,共163页，2024年2月25日，星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林第27页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特征由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成第28页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特点由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭，易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效第29页,共163页，2024年2月25日，星期天发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得第30页,共163页，2024年2月25日，星期天理化性质青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。青霉素钠或钾水溶液在室温易分解在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒第31页,共163页，2024年2月25日，星期天稳定性强酸性弱酸性碱性或酶胺或醇第32页,共163页，2024年2月25日，星期天碱性或酶

在碱性条件下，或在某些酶(如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸第33页,共163页，2024年2月25日，星期天强酸性在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成青霉醛第34页,共163页，2024年2月25日，星期天弱酸性在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺第35页,共163页，2024年2月25日，星期天稳定性强酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉酸碱性或酶青霉酸青霉噻唑酸脱羧分解胺青霉酰胺青霉酸酯醇第36页,共163页，2024年2月25日，星期天注射给药不能经口服给药胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性只能注射给药青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。第37页,共163页，2024年2月25日，星期天作用机制抑制细菌细胞壁的合成第38页,共163页，2024年2月25日，星期天细菌细胞壁结构包裹在细菌外面的一层刚性结构决定着微生物细胞的形状保护其不因内部高渗透压而破裂第39页,共163页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合不可逆的抑制粘肽转肽酶使其催化的转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡第40页,共163页，2024年2月25日，星期天选择性哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高青霉素G对G+的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因。第41页,共163页，2024年2月25日，星期天体内代谢临床注射给药后，能够迅速吸收很快以游离酸的形式经肾脏排出第42页,共163页，2024年2月25日，星期天延长作用时间的方法与丙磺舒合用能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素、苄星西林

羧基酯化在体内缓慢释放出青霉素G第43页,共163页，2024年2月25日，星期天临床应用主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性临床通常用粉针剂第44页,共163页，2024年2月25日，星期天使用缺点及不良反应对酸不稳定只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄；对G+的活性比较高产生耐药性；对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡第45页,共163页，2024年2月25日，星期天产生过敏的原因

青霉素类β-内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。第46页,共163页，2024年2月25日，星期天过敏性休克是外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。第47页,共163页，2024年2月25日，星期天荨麻疹一种过敏性皮疹,俗称风疹疙疸,一种皮肤病。又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。第48页,共163页，2024年2月25日，星期天（二）半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱的青霉素第49页,共163页，2024年2月25日，星期天6－APA

6-AminopenicillanicAcid利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（Penicillinacylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。第50页,共163页，2024年2月25日，星期天1、耐酸青霉素V侧链具有吸电子基团第51页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特点2、耐酶侧链具有较大体积的基团取代阻止了化合物与酶活性中心的结合第52页,共163页，2024年2月25日，星期天苯唑西林钠

OxacillinSodium第53页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点是第一个耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用药主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染第54页,共163页，2024年2月25日，星期天奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第55页,共163页，2024年2月25日，星期天氟氯西林Flucloxacillin口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持4小时。对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林类药物中活性最强的第56页,共163页，2024年2月25日，星期天3、广谱青霉素侧链亲水性的基团取代氨基、羧基或磺酸基等来源于对天然青霉素N的研究第57页,共163页，2024年2月25日，星期天阿莫西林氨苄西林哌拉西林

羧苄西林第58页,共163页，2024年2月25日，星期天阿莫西林Amoxicillin化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羟氨苄青霉素侧链有一个手性碳原子，其构型为R-构型。临床用其右旋体第59页,共163页，2024年2月25日，星期天理化性质1.性状：Amoxicillin是白色或类白色结晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)氨基(碱性)第60页,共163页，2024年2月25日，星期天3.稳定性：水溶液pH6时比较稳定.Amoxicillin易发生聚合反应:侧链中含游离氨基第61页,共163页，2024年2月25日，星期天体内代谢对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为1.5小时。约有12~50%的药量在肝内代谢经肾排出24小时排出量约为给药量的20~60%。第62页,共163页，2024年2月25日，星期天临床应用对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强。主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。使用后易产生耐药性。第63页,共163页，2024年2月25日，星期天三、头孢菌素类分为：天然头孢菌素头孢菌素C、头菌素C半合成头孢菌素第64页,共163页，2024年2月25日，星期天天然头孢菌素头霉素C:对酶稳定头孢菌素C:对酸较稳定第65页,共163页，2024年2月25日，星期天头孢菌素C结构特点母核具有一个四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成7－氨基侧链α-氨基已二单酰胺第66页,共163页，2024年2月25日，星期天头孢菌属真菌产生对酸比较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌亦有活性。第67页,共163页，2024年2月25日，星期天稳定性具有一个四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，“四元骈六元”环的张力比青霉素的环张力小2,3位双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定第68页,共163页，2024年2月25日，星期天C-3位乙酰氧基引起活性降低较好的离去基团碱性条件下，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环引起头孢菌素失活的原因第69页,共163页，2024年2月25日，星期天体内易失活头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性故头孢菌素C不能药用第70页,共163页，2024年2月25日，星期天半合成头孢菌素现临床用药均为半合成头孢菌素以头孢菌素C或头霉素C为先导化合物进行结构改造。7-氨基头孢烷酸(7-ACA)第71页,共163页，2024年2月25日，星期天结构改造Ⅳ3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团Ⅱ7-α氢原子：能影响对β-内酰胺酶的稳定性Ⅲ环中的硫原子：抗菌效力有影响第72页,共163页，2024年2月25日，星期天过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。侧链为主的抗原簇第73页,共163页，2024年2月25日，星期天第一代第二代第三代第四代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。

对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。

对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。

3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分类第74页,共163页，2024年2月25日，星期天头孢氨苄

Cefalexin化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物又称为先锋霉素Ⅳ、头孢力新母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA)工业上用青霉素G扩环的方式制备第75页,共163页，2024年2月25日，星期天性质

本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144°~+158°。稳定性：干燥状态稳定。pH>9，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。第76页,共163页，2024年2月25日，星期天临床用途口服给药对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阴性菌的效果较差临床主要用于敏感菌所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗第77页,共163页，2024年2月25日，星期天头孢噻肟钠CefotaximeSodium化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠第78页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特征：7-位的侧链酰胺α位是顺式的甲氧肟基、还有2-氨基噻唑的基团。甲氧肟基对β-内酰胺酶的高度稳定作用。2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、广谱第79页,共163页，2024年2月25日，星期天理化性质1、性状：白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿第80页,共163页，2024年2月25日，星期天2、稳定性顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40~100倍.光照下，甲氧肟基发生顺反异构化:钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，50%转化；4小时后，95%转化。粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。第81页,共163页，2024年2月25日，星期天临床应用对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗第82页,共163页，2024年2月25日，星期天四、非经典的β-内酰胺抗生素

及β-内酰胺酶抑制剂非典型的β-内酰胺抗生素类：碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷

单环的β-内酰胺抗生素氨曲南、诺卡霉素β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾、舒巴坦第83页,共163页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶细菌产生的保护性酶使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活产生耐药性的主要机制第84页,共163页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶抑制剂针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物对β-内酰胺酶有很强的抑制作用本身又具有抗菌活性第85页,共163页，2024年2月25日，星期天克拉维酸钾

ClavulanatePotassium又名：棒酸氧青霉烷酸的结构第86页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特点第87页,共163页，2024年2月25日，星期天作用机制克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更易接受β-内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合物。对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶均有效第88页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性微弱单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效第89页,共163页，2024年2月25日，星期天舒巴坦钠SulbqctamSodium又称青霉烷砜钠为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染口服吸收差第90页,共163页，2024年2月25日，星期天舒他西林Sultamicillin氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成双酯结构的前体药物口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度第91页,共163页，2024年2月25日，星期天§第二节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics第92页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特点大环内酯类抗生素是一类弱碱性的抗生素结构中含有一个内酯结构的大环结构通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合形成的甙第93页,共163页，2024年2月25日，星期天常用药物十四元大环:红霉素及其衍生物十五元环:阿齐霉素十六元大环:麦迪霉素白霉素交沙霉素，螺旋霉素等第94页,共163页，2024年2月25日，星期天作用机制与敏感细菌的细胞核糖体50S亚基可逆性的结合能特异性地阻止mRNA（信使RNA）与核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成第95页,共163页，2024年2月25日，星期天临床应用和不良反应对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性但对同类药物仍可产生耐药性毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。第96页,共163页，2024年2月25日，星期天红霉素类似物第97页,共163页，2024年2月25日，星期天罗红霉素Roxithromycin

C-9位肟增加了稳定性，可以口服第98页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点抗菌作用比红霉素强6倍在组织中分布广，特别是在肺组织中的浓度高血药浓度较高，不良反应率低，多用于儿科第99页,共163页，2024年2月25日，星期天克拉霉素ClarithromycinC-6位羟基甲基化增加了对酸的稳定性第100页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点克拉霉素体内活性比红霉素强2~4倍，毒性低2~12倍，用量较红霉素小耐酸，血药浓度高而持久对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等感染有效已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者第101页,共163页，2024年2月25日，星期天阿齐霉素Azithromycin含N的15元的大环内酯第102页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点阿齐霉素更强的碱性对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。对淋球菌效果良好第103页,共163页，2024年2月25日，星期天典型药物—红霉素Erythromycin14元大环，无双键偶数碳原子上共有6个甲基9位上有一个羰基，3、5、6、11、12位上共有5个羟基，3位通过氧原子与克拉定糖相连，5位通过氧原子与去氧氨基糖相连第104页,共163页，2024年2月25日，星期天

性状：本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，极微溶于水中。

第105页,共163页，2024年2月25日，星期天红霉素分子内环合酸性条件下不稳定，分子内脱水环合第106页,共163页，2024年2月25日，星期天临床用途对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌无效为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物第107页,共163页，2024年2月25日，星期天§第三节氨基糖苷类抗生素

AminoglycosideAntibiotics第108页,共163页，2024年2月25日，星期天基本结构碱性的1,3-二氨基肌醇为苷元与氨基糖缩合而成的甙(苷)第109页,共163页，2024年2月25日，星期天苷类也称苷或配糖体，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与另一非糖物质（苷元）通过糖的半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水（苷键）形成的一类化合物。苷的分类：根据苷键上的原子（苷键原子）不同分为：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；第110页,共163页，2024年2月25日，星期天这类抗生素都是由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成，有共同的结构特征，因此表现出相同的理化性质。（1）结构中具有苷键，易发生水解反应；（2）该类抗生素为极性化合物，水溶性较大，在胃肠道很难吸收，需注射给药；（3）由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；（4）除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。

第111页,共163页，2024年2月25日，星期天常用药物临床常用的氨基糖甙类抗生素链霉素新霉素巴龙霉素庆大霉素沙加霉素核糖霉素卡那霉素第112页,共163页，2024年2月25日，星期天作用机制干扰遗传基因的识别从而干扰细菌蛋白质的合成第113页,共163页，2024年2月25日，星期天代谢特点注射给药。为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低口服给药，很难被吸收，对肾产生毒性绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出第114页,共163页，2024年2月25日，星期天不良反应肾毒性耳毒性损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童神经肌肉阻断作用对神经肌肉传导阻滞，发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗细菌产生钝化酶产生耐药性第115页,共163页，2024年2月25日，星期天链霉素:Streptomycin是第一个发现的氨基糖苷类抗生素由链丝菌发酵临床用其硫酸盐第116页,共163页，2024年2月25日，星期天

结构中7个氮原子，3个碱性中心，临床应用为硫酸盐

本品为白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷键水解（碱性条件）结构特征本品性状溶解性水解反应第117页,共163页，2024年2月25日，星期天酸性条件下的分步水解第118页,共163页，2024年2月25日，星期天在碱性条件下快速水解：水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色鳌合物，此为麦芽酚反应。麦芽酚反应第119页,共163页，2024年2月25日，星期天

本品水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。

坂口氏反应氨基糖苷类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性；本类抗生素对第八对颅神经有较大损害，可引起药物性耳聋，对儿童的毒性更大。氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类抗生素配伍可降低两者的抗菌效价，其机制尚未完全阐明。

知识链接

——氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍第120页,共163页，2024年2月25日，星期天作用特点对结核杆菌作用强.临床上用于治疗各种结核病.尤其是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核疗效好对尿道、肠道感染、败血症有效第121页,共163页，2024年2月25日，星期天第四节四环素类抗生素一、概述四环素类抗生素由A、B、C、D四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。

第122页,共163页，2024年2月25日，星期天金霉素天然四环素类土霉素第123页,共163页，2024年2月25日，星期天四环素半合成四环素类米诺环素7-二甲氨基取代四环素类抗生素

第124页,共163页，2024年2月25日，星期天硝环素7-硝基取代活性增强，为高效和长效的半合成四环素。

第125页,共163页，2024年2月25日，星期天四环素类性状均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小，显酸碱两性。稳定性

在干燥状态下稳定，遇光变色。

天然四环素在不同的酸、碱条件下分别发生脱水、差向异构化及重排反应等，生成脱水物、差向异构体及内酯结构的异构体，导致药效降低或失去抗菌活性。

第126页,共163页，2024年2月25日，星期天盐酸多西环素

DoxycyclineHyclate

二、典型药物·第127页,共163页，2024年2月25日，星期天性质

本品为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。微有引湿性，室温下稳定，遇光变色。结构中既有酚羟基、烯醇羟基，又有二甲氨基，为两性化合物。本品的固体在干燥条件下比较稳定，在酸、碱条件下酰胺键易发生水解反应。第128页,共163页，2024年2月25日，星期天螯合反应：在近中性条件下

,分子中的酚羟基、烯醇羟基及酮羰基能与多种金属离子形成不溶性螯合物。

第129页,共163页，2024年2月25日，星期天螯合反应就是多齿的配位或者说络合反应。螯合剂是多齿的配位剂。多齿的意思就是一个配位剂可以与中心离子形成两个及以上的配位键。常见的螯原子主要是N,O和S。例子是一个NN型螯合物。“螯”指螃蟹的大钳，此名称比喻多齿配体像螃蟹一样用两只大钳紧紧夹住中心体。第130页,共163页，2024年2月25日，星期天

案例分析

——“梅花K”假药案件“梅花K”黄柏胶囊是国内某制药集团2001年生产的用于治疗泌尿系统疾病的消炎药，许多患者服用后出现呕吐、腹泻、消化道出血等症状，甚至出现肾功能衰竭、心脏骤停等严重后果。具某省药检所检测表明：该产品添加了过期变质的四环素，其中四环素降解产物的含量远远超过国家允许的安全范围。“梅花K”黄柏胶囊引起患者中毒的原因是什么？第131页,共163页，2024年2月25日，星期天§第五节氯霉素类抗生素ChloramphenicolAntibiotics

氯霉素类抗生素：

氯霉素琥珀氯霉素甲砜霉素第132页,共163页，2024年2月25日，星期天氯霉素Chloramphenicol化学名：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺第133页,共163页，2024年2月25日，星期天结构特点第134页,共163页，2024年2月25日，星期天光学异构体两个手性碳，有四个旋光异构体1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性-(-)第135页,共163页，2024年2月25日，星期天旋光性在无水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。第136页,共163页，2024年2月25日，星期天理化性质1、性状：白色或微黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶第137页,共163页，2024年2月25日，星期天2.稳定性：本品性质稳定，能耐热在干燥状态下保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏几个月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响中性、弱酸性(pH4.5~7.5)较稳定第138页,共163页，2024年2月25日，星期天在强碱性(pH>9)或强酸性(pH<2)溶液中,都可引起水解对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇第139页,共163页，2024年2月25日，星期天①酸水解后，生成对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇再与过碘酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼缩合，生成苯腙对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇对硝基苯甲醛苯腙第140页,共163页，2024年2月25日，星期天②本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物3.鉴别反应:第141页,共163页，2024年2月25日，星期天作用机制阻止蛋白质的合成主要是作用于细胞核糖体50S亚基能特异性地阻止mRNA与核糖体结合还抑制转肽酶，抑制肽链增长第142页,共163页，2024年2月25日，星期天临床应用对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对革兰氏阴性菌的效力强于对革兰氏阳性菌临床用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。第143页,共163页，2024年2月25日，星期天不良反应胃肠道刺激长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血灰婴综合症第144页,共163页，2024年2月25日，星期天二氯乙酰基脱卤素为活泼中间体酰氯，继而通过酰化反应使体内一些重要酶的蛋白变质，产生毒性，造成再生障碍性贫血；在硝基最终还原成芳香氨基的代谢反应过程中，中间产物羟胺毒性大，可以抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血；婴儿缺乏葡萄糖醛酸转移酶，氯霉素以游离体或毒性代谢物的形式在血中积聚，造成全身循环衰竭，皮肤灰紫，即“灰婴综合征”。

知识拓展

——氯霉素的体内代谢毒性第145页,共163页，2024年2月25日，星期天新生儿禁忌使用5种抗生素氯霉素：氯霉素可抑制骨髓造血细胞的功能，引起宝宝红细胞、白细胞、血小板减少，贫血。磺胺：经乳汁进入宝宝体内的磺胺类药可引起高胆红素血症，胆红素能影响脑组织而造成脑核黄疸。另外，磺胺类药物还可能使婴儿产生过敏反应。呋喃妥因：呋喃妥因类药物常用于治疗泌尿系统感染，含呋喃妥因的乳汁可使缺乏G6PD的乳儿发生溶血性贫血。异烟肼：异烟肼的乳汁浓度与血浆浓度相等。乳汁中的异烟肼进入乳儿体内后与维生素B。结合而从尿液中排出，可造成乳儿缺乏维生素B。甲硝唑：甲硝唑的乳汁浓度与血浆浓度相等。甲硝唑使乳汁产生金属味而使乳儿食量减少、拒乳。为了确保乳儿的健康，母亲因病必须用以上抗菌药期间，应停止母乳喂养。第146页,共163页，2024年2月25日，星期天利福平

Rifampicin第六节利福霉素类抗生素第147页,共163页，2024年2月25日，星期天性质

性状本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末；无臭，无味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。

本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。

在碱性条件下，本品分子中的1，4-萘二酚结构被氧化成醌型化合物。在强酸条件下，本品萘环3位的醛缩氨基哌嗪在C=N处分解。第148页,共163页，2024年2月25日，星期天在C-21位酯键水解，其代谢物为脱乙酰基利福霉素；利福平的另一代谢物为3-醛基利福霉素SV。利福平的代谢物仍有抗菌活性，但活性下降；代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液等常呈橘红色。体内代谢第149页,共163页，2024年2月25日，星期天临床作用用于肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核等的治疗。与异烟肼、乙胺丁醇有协同作用。适宜空腹服用第150页,共163页，2024年2月25日，星期天副作用1、消化道反应最为多见，口服本品后可出现厌食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应。2、肝毒性为本品的主要不良反应。第151页,共163页，2024年2月25日，星期天盐酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七节其他类抗生素第15