药理学抗心律失常药

药理学抗心律失常药抗心律失常药（AntiarrhythmicDrugs）心律失常（arrhythmia）：心动节律和频率异常。

缓慢型（房室传导阻滞，束支传导阻滞，窦性心动过缓）快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等）第2页,共71页，2024年2月25日，星期天第一节心脏的电生理学基础第3页,共71页，2024年2月25日，星期天心脏不同部位细胞的动作电位特征及与心电图的关系第4页,共71页，2024年2月25日，星期天窦房结为心正常起搏点位于右心房壁内房室结位于房间隔下部由房室结发出房室束（希氏束）进入心脏，进入室间隔又分为左右束支，沿心室内膜下行，最后以细小分支（浦肯野纤维分布于心室肌。心肌细胞自律细胞工作细胞快反应细胞慢反应细胞第5页,共71页，2024年2月25日，星期天心肌的动作电位（工作细胞）0相：-90-+30mv，快钠通道开放，INa钠离子快速内流（慢反应细胞为钙离子）1相：+30mv-0mv，钠通道失活，Ito钾外流2相：0mv左右，慢钙通道开放，Isi钙离子内流3相：0mv—-90mv，慢通道失活，Ik钾外流4相：复极结束，膜电位恢复，但钠钾泵不断工作，恢复膜两侧的离子浓度。第6页,共71页，2024年2月25日，星期天窦房结细胞的动作电位（自律细胞）０期除极主要为Ｃa离子内流所致。随后钙通道失活，Ｃa内流减少，Ｋ通道被激活，出现Ｋ外流，膜复极。４期自动除极：４期膜电位不稳定，构成比较复杂，主要由Ik、If、Ca++所致。第7页,共71页，2024年2月25日，星期天心肌细胞的生理特性兴奋性自律性传导性收缩性第8页,共71页，2024年2月25日，星期天特性一:兴奋性心肌细胞每产生一次兴奋，其膜电位将发生一系列有规律的变化，膜通道由备用状态经历激活、失活和复活等过程。兴奋性的这种周期性变化，影响着心肌细胞对重复刺激的反应能力，对心肌的收缩反应和兴奋的产生及传导过程具有重要作用。第9页,共71页，2024年2月25日，星期天特性一:兴奋性心室肌细胞一次兴奋过程中，其兴奋性的变化可分以下几个时期:有效不应期ERP：从0相到3相复极达-60mV左右这段时间对各种刺激均不能产生兴奋，不形成动作电位。相对不应期RRP：从ERP结束开始，到复极化基本完成为止，对应的膜电位为-60~-80mV左右。超强刺激可产生动作电位，但幅度较小，传播较慢。超常期SNP：为相对不应期结束后，心肌膜电位从-80mV复极至-90mV这段时期。这时由于钠通道大都恢复至静息态，且离阈电位又较近，所以较小的刺激就可产生兴奋，即兴奋性高于正常。第10页,共71页，2024年2月25日，星期天第11页,共71页，2024年2月25日，星期天电压依赖性钠通道（及钙通道）有三种状态，分别为静息态，激活态和失活态。激活态时允许钠离子通过，静息态和失活态时不允许钠离子通过。钠通道激活后很快转为失活态，并且必须转变为静息态后才能再次进入激活态。第12页,共71页，2024年2月25日，星期天第13页,共71页，2024年2月25日，星期天兴奋过程中，兴奋性周期性变化与收缩活动的关系细胞在发生一次兴奋过程中，兴奋性发生周期性变化，是所有神经和肌组织共同的特性；但心肌细胞的有效不应期特别长，一直延续到机械反应的舒张期开始之后。因此，只有到舒张早期之后，兴奋性变化进入相对不应期，才有可能在受到强刺激作用时产生兴奋和收缩。从收缩开始到舒张早期之间，心肌细胞不会产生第二个兴奋和收缩。这个特点使得心肌不会像骨骼肌那样产生完全强直收缩而始终作收缩和舒张相交替的活动，从而使心脏有血液回心充盈的时期，这样才可能实现其泵血功能。第14页,共71页，2024年2月25日，星期天

正常情况下，窦房结产生的每一次兴奋传播到心肌的时间，都是在它们前一次兴奋的不应期之后，因此，整个心脏能够按照窦房结的节律而兴奋。但在某些情况下，如果心室在有效不应期之后受到人工的或窦房结之外的病理性异常异常刺激，则可产生一次期前兴奋，引起期前收缩或额外收缩。期前兴奋也有它自己的有效不应期，这样，当紧接在期前兴奋之后的一次窦房结兴奋传到心室肌时，常常正好落在期前兴奋的有效不应期内，因而不能引起心室兴奋和收缩，形成一次“脱失”必须等到再下一次窦房结的兴奋传到心室时才能引起心室收缩。这样在一次期前收缩之后往往出现一段较长的心室舒张期，称为代偿性间歇。随之才恢复窦性节律。

第15页,共71页，2024年2月25日，星期天特性二:自律性在没有外来刺激的情况下，某些特殊的心肌细胞可自发地产生动作电位，出现兴奋，此即为自律性。自律细胞：窦房结(自律性最高)、房室结（慢反应细胞）;浦氏纤维（快反应细胞,自律性最低）第16页,共71页，2024年2月25日，星期天自律细胞和非自律细胞动作电位的比较第17页,共71页，2024年2月25日，星期天由一个起搏点主宰整个心脏的整体活动具有极其重要的生理意义。那么，各部分自律组织的活动怎么能统一起来而不致于“各自为政”呢？心脏各部分的活动统一在自律性最高部位的主导作用之下。正常情况下，窦房结的自律性最高，它自动产生的兴奋向外扩布，依次激动心房肌、房室交界、房室束、心室内传导组织和心室肌，引起整个心脏兴奋和收缩。可见，窦房结是主导整个心脏兴奋和跳动的正常部位，故称为正常起搏点。其它部位自律组织并不表现出它们自身的自动节律性，只是起着兴奋传导作用，故称为潜在起搏点。第18页,共71页，2024年2月25日，星期天由一个起搏点主宰整个心脏的整体活动具有极其重要的生理意义。那么，各部分自律组织的活动怎么能统一起来而不致于“各自为政”呢？在某种异常情况下，窦房结以外的自律组织（例如，它们的自律性增高，或者窦房结的兴奋因传导阻滞而不能控制某些自律组织）也可能自动发生兴奋，而心房或心室则依从当时情况下节律性最高部位的兴奋而跳动，这些异常的起搏部位则称为异位起搏点。第19页,共71页，2024年2月25日，星期天窦房结如何控制其他潜在起搏点?抢先占领:窦房结的自律性高于其它潜在起搏点，所以，在潜在起搏点4期自动去极尚未达到阈电位水平之前，它们已经受到窦房结发出并依次传布而来的兴奋的激动作用而产生了动作电位，其自身的自动兴奋就不可能出现.超速压抑或超速驱动压抑:窦房结对于潜在起搏点，还可产生一种直接的抑制作用。一旦窦房结的驱动中断，心室潜在起搏点需要一定的时间才能从被压抑状态中恢复过来，出现它本身的自动兴奋。另外还可以看到，超速压抑的程度与两个起搏点自动兴奋频率的差别呈平行关系，频率差别愈大，抑制效应愈强，驱动中断后，停搏的时间也愈长。因此，当窦房结兴奋停止或传导受阻后，首先由房室交界代替窦房结作为起搏点，而不是由心室传导组织首先代替；因为窦房结和房室交界的自动兴奋频率差距较小，超速压抑的程度较小。第20页,共71页，2024年2月25日，星期天影响自律性的因素最大复极电位与阈电位之间的差距:最大复极电位水平由a达到d，或阈电位由TP-1升到TP-2时，自律性均降低4期自动除极速度:起搏电位斜率由a减少到b时，自律性降低

第21页,共71页，2024年2月25日，星期天特性三:传导性心肌是一个功能上的合胞体，正常情况下，窦性心律冲动由心脏的传导系统迅速有序地传导至心脏各处。传导系统：窦房结、结间束、房室结（0.02m/s)、房室束（希氏束）、左右束支、浦氏纤维(4m/s)心肌各部分的传导速度有很大的差别(心房肌0.4m/s，心室肌1m/s）。房室延搁：由于房室交界的传导速度最慢，兴奋通过房室交界时延搁一段时间．（保证心房收缩完毕后心室才开始收缩）第22页,共71页，2024年2月25日，星期天0.05m/s0.4m/s0.02m/s1m/s4m/s第23页,共71页，2024年2月25日，星期天影响传导性的因素心肌细胞的直径0相去极化速率影响心肌传导速度（０相去极速度快，兴奋传导快）。第24页,共71页，2024年2月25日，星期天特性四:收缩性第25页,共71页，2024年2月25日，星期天体表心电图第26页,共71页，2024年2月25日，星期天各波型的意义P波:反映左右两心房的去极化过程。QRS波群:代表左右两心室去极化过程的电位变化。典型的QRS波群，包括三个紧密相连的电位波动：第一个向下波为Q波，以后是高而尖峭的向上的R波，最后是一个向下的S波,代表心室肌兴奋扩布所需的时间。T波:反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化.PR间期:代表由窦房结产生的兴奋经由心房、房室交界和房室束到达心室，并引起心室开始兴奋所需要的时间，故也称为房室传导时间；在房室传导阻滞时，PR间期延长。QT间期:从QRS波起点到T波终点的时程；代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间。第27页,共71页，2024年2月25日，星期天第二节心律失常发生机制第28页,共71页，2024年2月25日，星期天心律失常的形成及分类引起心律失常的原因有很多，心肌缺血，肥厚，纤维化，电解质紊乱，神经精神因素等都可，但主要机制有：一、冲动形成异常二、冲动传导异常第29页,共71页，2024年2月25日，星期天冲动形成异常自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多，引起快速型心律失常。后除极与触发活动第30页,共71页，2024年2月25日，星期天后除极与触发活动 触发活动指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的除极化，即所谓后除极所造成。可根据其出现的时间分为早期后除极和迟发后除极。⑴早后除极：指在动作电位复极早期即在2相或3相发生的振荡性除极。儿茶酚胺可引起早后除极。⑵迟后除极：是发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。洋地黄中毒及钙离子可引起迟后除极。第31页,共71页，2024年2月25日，星期天早后除极迟后除极第32页,共71页，2024年2月25日，星期天折返激动：心肌冲动的传导减慢或不一致可形成折返激动。它是指一个冲动下传后，又可经过另一途径折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。由此环形通路形成的兴奋波可传至全心脏，使反复出现异位搏动，形成心动过速。单纯传导阻滞：房室传导阻滞或室内束支传导阻滞。冲动传导异常第33页,共71页，2024年2月25日，星期天折返激动第34页,共71页，2024年2月25日，星期天第35页,共71页，2024年2月25日，星期天

产生折返必须有三个条件：⑴必须有二条功能上或解剖上相互隔开的传导途径，作为折返回路的顺传支及逆传支；⑵回路中的一部分必须有单向阻滞；⑶从回路传回来的激动时程必须比原已兴奋的心肌有不应期长，这样逆传回来的激动到期达该处心肌时，它已渡过不应期，可再次兴奋。

第36页,共71页，2024年2月25日，星期天心律失常的分类过缓型主要有：房室传导阻滞，束支传导阻滞，窦性心动过缓等，阿托品、拟肾上腺素药物等有一定作用。快速型中主要有：房早，房速，房颤；室早，室速，室颤第37页,共71页，2024年2月25日，星期天房性早搏室性早搏第38页,共71页，2024年2月25日，星期天房性心动过速室性心动过速第39页,共71页，2024年2月25日，星期天心房颤动心室颤动第40页,共71页，2024年2月25日，星期天房室传导阻滞第41页,共71页，2024年2月25日，星期天第三节抗心律失常药的

基本作用机制和分类第42页,共71页，2024年2月25日，星期天现有药物的主要作用机制⑴中断冲动折返——延长ERP；加重传导阻滞，使单向阻派变为双向阻断；改善传导⑵降低自律性——阻滞4相自动去极化，阻钠内流，阻钙内流，减少病理性钾外流（IkATP），恢复静息电位幅度。第43页,共71页，2024年2月25日，星期天抗心律失常药物分类现研究开发的主要为治疗快速性心律失常的药物，根据Singh及VaughanWilliams法主要分成4类：Ⅰ类抗心律失常药，钠通道阻滞剂（膜稳定剂），又再分为a,b,c3个亚类：Ⅰa奎尼丁；Ⅰb利多卡因；Ⅰc普罗帕酮Ⅱ类抗心律失常药，β受体阻断剂：普萘洛尔Ⅲ类抗心律失常药，延长动作电位时程药物，主要为钾通道阻断剂：胺碘酮Ⅳ类抗心律失常药，钙拮抗剂：维拉帕米

第44页,共71页，2024年2月25日，星期天第四节常用抗心律失常药第45页,共71页，2024年2月25日，星期天Ⅰ类钠通道阻滞剂（膜稳定剂）Ⅰa类：中度阻断钠通道和抑制0相最大上升速率（Vmax），降低动作电位振幅，减慢传导，也能减少异位起搏细胞4相Na+内流而降低自律性。也延长钠通道失活后恢复开放所需的时间,延长复极期，即延长ERP及动作电位时程（APD），且以延长ERP为显。这类药还能不同程度地抑制K+和Ca2+通道。第46页,共71页，2024年2月25日，星期天Ⅰ类钠通道阻滞剂（膜稳定剂）Ⅰb类：轻度阻断钠通道对正常心肌电生理的0相几无作用，选择性地抑制病变心肌的0相上升速率。可轻微缩短APD。Ⅰc类：这类药物显著阻断钠通道和抑制0相上升速率，明显减慢传导和延长ERP。对复极影响不大,主要影响希-浦系统；也抑制4相Na+内流而降低自律性;对复极过程影响很少。近年报道这类药有致心律失常作用,增高病死率,应予注意。第47页,共71页，2024年2月25日，星期天分类阻断钠通道抑制0相Vmax延长APD

阻钾外流Ⅰa类++ ++ + +Ⅰb类+ + - -Ⅰc类 +++ +++ - -第48页,共71页，2024年2月25日，星期天Ｉa类药奎尼丁（quinidine）生物碱（金鸡纳树皮）一、药理作用：

1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻

滞Na+内流

①降低自律性（4相除极速度，阈电位）

②减慢传导（0相Na+内流，0相上升速度、幅度）

③延长ERP

2、抑制Ca2+内流——负性肌力作用

3、阻滞K+通道，减少K+外流——延长APD和ERP

4、阻断α受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）

第49页,共71页，2024年2月25日，星期天二、体内过程

吸收：生物利用度70%～80%

分布：心肌>血浆10～20倍

血浆蛋白结合率：80%

代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）

排泄：肾原型10%～25%

t1/2

：6h、心衰，肝肾疾病延长第50页,共71页，2024年2月25日，星期天三、临床应用

广谱抗心律失常药

1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑

动、室上性和室性心动过速）

2、治疗频发性室上性和室性早博第51页,共71页，2024年2月25日，星期天四、不良反应：

安全范围小，个体差异大，不良反应多

1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏

2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥

意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）

心室颤动或停搏

奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，

心率>110次/分，补钾、镁，电复律第52页,共71页，2024年2月25日，星期天五、药物相互作用苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢地高辛合用（降低地高辛清除率）普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）第53页,共71页，2024年2月25日，星期天普鲁卡因胺(procainamide)一、药理作用特点：1、作用弱于奎尼丁

2、电生理同奎尼丁（自律性，传导，相对延长ERP）但代谢产物有明显的III类药物特性

3、对室性心律失常较好二、临床应用

1、室性心律失常（早搏、心动过速等），快—V

给药危急病例

2、室上性心律失常不如奎尼丁第54页,共71页，2024年2月25日，星期天三、不良反应

1、心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）

2、胃肠道（恶心、厌食）

3、过敏反应（皮疹、药热、WBC）

4、系统性红斑狼疮综合征（长期）——关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等心衰、低血压、肝肾功能不全——慎用第55页,共71页，2024年2月25日，星期天Ib类药药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1、轻度阻Na+

,促K+外流

2、相对延长ERP

3、选择希浦纤维和心室肌用于室性心律失常（窄谱）第56页,共71页，2024年2月25日，星期天利多卡因（lidocaine）1963一、药理作用

1、降低自律性（4相坡度，室颤阈值）

2、传导性

①治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高

K+减慢传导

②细胞外K+低时促K+外流致超极化加快传导消除折返

③心肌梗死区能减慢传导消除折返

3、ERP相对延长

第57页,共71页，2024年2月25日，星期天二、体内过程

1、不口服：①首关消除明显

②胃刺激（恶心、呕吐）

2、静注：作用时间短（20min）

3、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用

三、临床应用

窄谱抗心律失常药，室性心律失常∶室早、室速、室颤以及急性心梗致室性心律失常的首选药物；强心甙中毒所致的心律失常第58页,共71页，2024年2月25日，星期天苯妥英钠（PhenytoinSodium）一、药理作用

同利多卡因，轻抑Na+，促K+

1、自律性（最大舒张期电位，4相坡度）

2、相对延长ERP：

APD＞ERP

3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）二、临床应用

1、室性心律失常

①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常

②强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）

2、其它：抗癫痫、治疗外周神经1第59页,共71页，2024年2月25日，星期天美西律（mexiletine）

1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因2、可口服，无明显首关消除3、t1/2>8h4、常用于维持利多卡因疗效第60页,共71页，2024年2月25日，星期天普罗帕酮（propafenone）一、药理作用１、阻滞Na+通道

减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）

降低自律性（浦肯野纤维）

延长ERP（亦阻Ｋ＋通道）２、阻断β受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心

动过缓和负性肌力作用Ｉc类药－明显阻滞钠通道（广谱）第61页,共71页，2024年2月25日，星期天二、临床应用(广谱)

室性和室上性心律失常（早搏、心动过速）三、不良反应及注意事项

1、消化道：恶心、呕吐、味觉改变

2、心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰

3、肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用第62页,共71页，2024年2月25日，星期天II类β受体阻断药—普萘洛尔

儿茶酚胺：

4相Na+内流自律性

0相Ca2+内流（慢反应细胞）传导一、药理作用

1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）

降低儿茶酚胺所致晚后除极

2、传导

治疗量：无作用

高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）

3、ERP：浦肯野纤维（治疗量APD和ERP，高浓度则延长）房室结（延长）

第63页,共71页，2024年2月25日，星期天二、临床应用(室上性为主)

1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、β受体亢进）

2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性心动过速）

3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）第64页,共71页，2024年2月25日，星期天III类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）一、药理作用

抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道

阻断

、β受体

1、自律性：窦房结、浦肯野纤维

2、传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）

3、APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）

4、阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，

减少心肌耗氧量第65页,共71页，2024年2月25日，星期天二、体内过程

1、口服吸收慢：6～8h达峰，生物利用度