肺癌靶向维持治疗病例分享

肺癌靶向维持治疗病例分享一般情况既往诊疗影像学资料陈某某，男性，52岁，因“右侧胸背部疼痛”于2014年06月07日入院查体：全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率88次/分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。脊柱无侧弯，胸6椎体偏右轻度压痛，无叩击痛，余各椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如KPS：90分病例资料第2页,共31页，2024年2月25日，星期天一般情况既往诊疗诊治经过入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详），疼痛逐渐加剧后于2014-6-3至四川大学华西医院行胸部CT示：右肺中叶肿块，周围性肺癌可能性大，右侧第6肋骨骨折破坏，腰1椎体骨质破坏，骨转移可能性大开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治病例资料第3页,共31页，2024年2月25日，星期天一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第一阶段——止痛、明确诊断止痛：盐酸羟考酮缓释片10mgpoQ12h唑来膦酸4mgivgtt抑制骨质破坏腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移头颅MRI：未见颅内转移经皮肺穿刺活检：<右肺中叶>中-低分化腺癌四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓聚区诊断：右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移

第4页,共31页，2024年2月25日，星期天一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第二阶段——同步放化疗2014-06-26起TP方案化疗共计5周期2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗DT：30Gy/3Gy/10f2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗DT：66Gy/2Gy/33f

第5页,共31页，2024年2月25日，星期天一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第三阶段——靶向治疗维持EGFR基因检测：19-Del突变2014-10-13起口服特罗凯150mgqd

第6页,共31页，2024年2月25日，星期天基线影像学表现病例资料2016.06.26第7页,共31页，2024年2月25日，星期天放化疗后、服用特罗凯前影像病例资料2016.10.08第8页,共31页，2024年2月25日，星期天特罗凯治疗期间影像随访病例资料2014-11-122015-01-122015-04-082015-06-082015-08-072015-10-092015-12-032016-02-03第9页,共31页，2024年2月25日，星期天思考TKI一线？TKI二线？TKI维持？如何让晚期EGFR+非小细胞肺癌患者获益最大化?第10页,共31页，2024年2月25日，星期天EGFR敏感突变患者的一线or二线治疗？第11页,共31页，2024年2月25日，星期天应尽可能先检测EGFR与ALK基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFR/ALK阴性应考虑ROS1检测第12页,共31页，2024年2月25日，星期天八项随机研究奠定了TKI在

EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月第13页,共31页，2024年2月25日，星期天OS困境MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012研究药物对照组ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月（HR0.48）21.6：21.9月（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月（HR0.30）27.7：26.6月（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月（HR0.52）35.5：38.8月（HR1.18）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月（HR0.37）19.3：19.5月（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7:4.6月（HR0.16）22.7：28.9月（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼顺铂

培美曲塞61%:22%13.6:6.9月（HR0.47）NA这些随机III期临床研究都在重复同一个故事：

无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国

1、一线应用TKI的PFS优于化疗

2、无论一线还是二线应用TKI，OS没有显著差异第14页,共31页，2024年2月25日，星期天一项回顾性研究显示一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感型第15页,共31页，2024年2月25日，星期天化疗对后线TKI的影响化疗前有34.5%（91/264）的血液样本检测到有EGFR突变，但化疗后仅检测到23.1%（61/264）的患者血浆样本有突变。EGFR突变率的降低有统计学显著性（P＜0.001）新辅助化疗后肿瘤组织的EGFR突变率也有相似的下降[34.9%（22/63）对19.0%（12/63），P=0.013]第16页,共31页，2024年2月25日，星期天一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521;InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低第17页,共31页，2024年2月25日，星期天支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：

耐受性良好第18页,共31页，2024年2月25日，星期天1.TonyMok,etal.NEJM2009.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2013Jun;24(6):1615-22. FACT-L TOI LCS80706050403020100出现改善的患者%IPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALEGFR 化疗

TKIEGFR 化疗TKIEGFR 化疗TKI支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：

显著提高患者生活质量癌症治疗功能评估肺癌亚量表试验结局指数第19页,共31页，2024年2月25日，星期天早期应用TKI可以降低突变患者脑转移发生率ClinCancerRes.2012August15;18(16):4406–4414.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.The6-,12-,and24-monthcumulativeriskofCNSprogressionwas1%,6%,and21%intheEGFR-TKIgroupcomparedwithcorrespondingratesof7%,19%,and32%inthechemotherapygroup(P=0.026）第20页,共31页，2024年2月25日，星期天EGFR敏感突变患者的一线治疗PFS获益，ORR提高快速显著缓解症状生活质量显著提高PS评分不受限制服用方便化疗化疗是一线治疗标准方案重视组织学类型的优选方案维持治疗可将化疗疗效最大化TKI一线TKI进展后二线化疗依从性肿瘤异质性标本量检测方法的普及与标准化PS评分影响不良反应利弊第21页,共31页，2024年2月25日，星期天口服方便给药不需要预处理和后续处理更好的良好耐受性生活质量的明显改善TKI与化疗相比其他方面的获益第22页,共31页，2024年2月25日，星期天首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展第23页,共31页，2024年2月25日，星期天NCCN2016推荐：对于EGFR敏感患者，无论何种突变的发现时机，都应选择TKI作为首选对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一首选的基石治疗第24页,共31页，2024年2月25日，星期天

晚期NSCLC的全身治疗：：

晚期NSCLC应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和ALK基因检测，根据EGFR和ALK基因状况制定相应的治疗策略。EGFR基因突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

第25页,共31页，2024年2月25日，星期天

化疗期间检测出EGFR突变应如何治疗？继续化疗CRPR完成4-6个周期TKI维持治疗？第26页,共31页，2024年2月25日，星期天1:1未化疗的晚期NSCLCn=1,949未进展n=889(46%)4周期一线含铂两药化疗*安慰剂PD厄洛替尼150mg/dPD强制性肿瘤采样分层因素：EGFRIHC(阳性vs.阴性vs.中间)分期(IIIBvs.IV)ECOGPS(0vs.1)化疗方案(顺铂/健择

vs卡铂/多西紫杉醇vs.其他)吸烟史(正在vs.曾经vs.从不)区域共同主要终点:所有患者的PFSEGFRIHC+肿瘤患者的PFS次要终点:所有患者及EGFRIHC+肿瘤患者的OS；EGFRIHC-肿瘤的PFS;生物标记物分析;安全性;至症状恶化时间;生活质量*顺铂/紫杉醇;顺铂/健择;顺铂/多西他赛顺铂/长春瑞滨;

卡铂/健择;卡铂/多西紫杉醇卡铂/紫杉醇SATURN研究设计

Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9第27页,共31页，2024年2月25日，星期天主要终点PFS*:所有患者(ITT)PFSprobability1.00.80.60.40.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib

(n=437)Placebo(n=447)*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9PFSprobability1.00.80.60.40.20HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001ErlotinibPlaceboPFSat12