药物化学课件解热镇痛药和非甾体抗炎药

药物化学课件解热镇痛药和非甾体抗炎药自1971年英国的JohnVane发现了环氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市，全世界每天约有3000万人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。解热镇痛药和非甾体抗炎药第2页,共99页，2024年2月25日，星期天第一节解热镇痛药解热镇痛药第3页,共99页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药的作用机制解热作用作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响解热镇痛药第4页,共99页，2024年2月25日，星期天镇痛作用

该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。解热镇痛药第5页,共99页，2024年2月25日，星期天吡唑酮类：安乃近水杨酸类:阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药第6页,共99页，2024年2月25日，星期天1.1水杨酸类解热镇痛药发展史

植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。解热镇痛药第7页,共99页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药第8页,共99页，2024年2月25日，星期天

1875年Buss（巴斯）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。水杨酸钠解热镇痛药第9页,共99页，2024年2月25日，星期天水杨酸水杨酰胺双水杨酸酯贝诺酯解热镇痛药第10页,共99页，2024年2月25日，星期天

1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。水杨酸苯酯乙酰水杨酸

阿司匹林解热镇痛药第11页,共99页，2024年2月25日，星期天125二氟尼柳水杨酸胆碱抗炎活性比aspirin强4倍。salicylicacid和胆碱成盐后，加速salicylicacid的吸收，口服后血药浓度在10min内达峰。解热镇痛药第12页,共99页，2024年2月25日，星期天阿司匹林铝赖氨匹林aspirin的盐类衍生物，在胃内不分解，因此对胃无刺激。对胃刺激小，水溶性好，可制成注射剂，起效快。解热镇痛药第13页,共99页，2024年2月25日，星期天水杨酸类解热镇痛药的代表药物解热镇痛药第14页,共99页，2024年2月25日，星期天第15页,共99页，2024年2月25日，星期天但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。第16页,共99页，2024年2月25日，星期天第17页,共99页，2024年2月25日，星期天第18页,共99页，2024年2月25日，星期天第19页,共99页，2024年2月25日，星期天临床用途1、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌解热镇痛药第20页,共99页，2024年2月25日，星期天副作用：可引起胃肠道出血或溃疡

本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。解热镇痛药第21页,共99页，2024年2月25日，星期天第22页,共99页，2024年2月25日，星期天第23页,共99页，2024年2月25日，星期天苯胺类1886年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。1887年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。上世纪70年代发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。1893年对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。发展第24页,共99页，2024年2月25日，星期天1.2苯胺类解热镇痛药发展史苯胺乙酰苯胺（1886）被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。解热镇痛药第25页,共99页，2024年2月25日，星期天非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与aspirin相当，但无抗炎作用。解热镇痛药第26页,共99页，2024年2月25日，星期天代表药物解热镇痛药第27页,共99页，2024年2月25日，星期天结构和命名

N-（4-羟基苯基）乙酰胺解热镇痛药第28页,共99页，2024年2月25日，星期天理化性质酸性：白色结晶，微带酸性稳定性：空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。

解热镇痛药（酸性或碱性溶液中水解）第29页,共99页，2024年2月25日，星期天水解、氧化反应溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。解热镇痛药第30页,共99页，2024年2月25日，星期天鉴别反应1、对乙酰氨基酚水溶液+三氯化铁紫色2、水解后重氮化-偶合反应解热镇痛药（Fecl3反应）第31页,共99页，2024年2月25日，星期天合成路线解热镇痛药第32页,共99页，2024年2月25日，星期天对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤第33页,共99页，2024年2月25日，星期天01020304泰诺成分扑热息痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱减充血剂氢溴酸右美沙酚镇咳马来酸氯苯那敏缓解过敏第34页,共99页，2024年2月25日，星期天苯乐来(扑炎痛、贝诺酯)孪药

Twindrug本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。第35页,共99页，2024年2月25日，星期天前药拼合原理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。重要概念第36页,共99页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药第37页,共99页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药第38页,共99页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药第39页,共99页，2024年2月25日，星期天第40页,共99页，2024年2月25日，星期天第41页,共99页，2024年2月25日，星期天第二节非甾体抗炎药

非甾体抗炎药第42页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药炎症机体对感染的一种防御机制★主要表现为红肿、疼痛等。第43页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药第44页,共99页，2024年2月25日，星期天

炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎症的发生与抗炎药的作用机制甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药第45页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药芳基丙酸类：布洛芬、萘普生5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛第46页,共99页，2024年2月25日，星期天2.1吡唑酮类非甾体抗炎药第47页,共99页，2024年2月25日，星期天第48页,共99页，2024年2月25日，星期天第49页,共99页，2024年2月25日，星期天代表药物非甾体抗炎药第50页,共99页，2024年2月25日，星期天结构和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345非甾体抗炎药吡唑烷第51页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药第52页,共99页，2024年2月25日，星期天第53页,共99页，2024年2月25日，星期天第54页,共99页，2024年2月25日，星期天理化性质

1.酸性非甾体抗炎药3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：第55页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药第56页,共99页，2024年2月25日，星期天第57页,共99页，2024年2月25日，星期天第58页,共99页，2024年2月25日，星期天第59页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生第60页,共99页，2024年2月25日，星期天2.2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药生物电子等排原理水杨酸甲芬那酸非甾体抗炎药第61页,共99页，2024年2月25日，星期天传统的电子等排方法的发展★不仅具有相同总数的“外层电子”★在很多方面存在相似性

☆分子大小、分子形状（键角、杂化度）

☆构象、电子分布

☆脂水分配系数、pKa

☆化学反应活性和氢键形成能力等非甾体抗炎药第62页,共99页，2024年2月25日，星期天代表药物非甾体抗炎药第63页,共99页，2024年2月25日，星期天

结构和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾体抗炎药第64页,共99页，2024年2月25日，星期天理化性质1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。非甾体抗炎药第65页,共99页，2024年2月25日，星期天构效关系1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与受体结合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置换，活性降低；3、将-NH2移到间、对位，与水杨酸的结构相似性降低，活性消失。非甾体抗炎药第66页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药第67页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生第68页,共99页，2024年2月25日，星期天2.3吲哚乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药第69页,共99页，2024年2月25日，星期天结构和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾体抗炎药第70页,共99页，2024年2月25日，星期天理化性质1、酸性2、水解反应非甾体抗炎药第71页,共99页，2024年2月25日，星期天5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸对氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。CH3非甾体抗炎药第72页,共99页，2024年2月25日，星期天3、鉴别反应A、吲哚美辛的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸紫色B、吲哚美辛+亚硝酸钠+HCl绿色黄色非甾体抗炎药第73页,共99页，2024年2月25日，星期天临床用途吲哚美辛是一个强力的镇痛消炎药，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。非甾体抗炎药第74页,共99页，2024年2月25日，星期天第75页,共99页，2024年2月25日，星期天第76页,共99页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生第77页,共99页，2024年2月25日，星期天2.4芳基丙酸类非甾体抗炎药4-异丁基苯乙酸4-异丁基-α-甲基苯乙酸布替布芬布洛芬抗炎作用↑，毒性↓是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。非甾体抗炎药第78页,共99页，2024年2月25日，星期天代表药物又名异丁苯丙酸结构与命名2-(4-异丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213非甾体抗炎药第79页,共99页，2024年2月25日，星期天第80页,共99页，2024年2月25日，星期天理化性质*1、含有手性C，用外消旋体。2、有酸性非甾体抗炎药第81页,共99页，2024年2月25日，星期天第82页,共99页，2024年2月25日，星期天第83页,共99页，2024年2月25日，星期天第84页,共99页，2024年2月25日，星期天第85页,共99页，2024年2月25日，星期天第86页,共