重视冠心病患者合并DM的诊断

重视冠心病患者合并DM的诊断冠心病与糖尿病之间的

关系?第2页,共47页，2024年2月25日，星期天冠心病合并高血糖的流行病学研究

欧洲心脏调查（糖尿病与心脏）－.研究纳入25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者。－.其中2107例是由于急性冠状动脉事件急诊入院后接受调查，2854例病情稳定而择期接受调查。－.除已知糖尿病患者（n＝1524）外，其余均采用

空腹血糖（FPG）检测。第3页,共47页，2024年2月25日，星期天研究结果：－.高达“2/3”冠心病患者合并高血糖（包括糖调节受损IGT或糖尿病）；－.如果单一检测空腹血糖（FPG），会漏诊

“2/3”的高血糖人群。第4页,共47页，2024年2月25日，星期天欧洲心脏调查分别采用FPG6.1mmol/L和5.6mmol/L作为FPG的诊断切点，对数据进行分析。结果显示：－采用FPG水平6.1mmol/L作为诊断切点，则漏诊64%的高血糖，如果采用FPG5.6mmol/L作为诊断切点，还漏诊48%的高血糖。－这表明，即使对FPG诊断切点作出调整，仍需做OGTT），以提高诊断高血糖的效率。第5页,共47页，2024年2月25日，星期天NAVIGATOR研究:对43509例心血管高危人群进行OGTT，结果合并高血糖（IGT和糖尿病）的人群约占调查总人数的“2/3”（62.5%）。第6页,共47页，2024年2月25日，星期天瑞典ACE研究※瑞典LarsRydén教授介绍ACE研究：急性心肌梗死患者的糖耐量研究(GAMI)显示，有三分之二的急性心肌梗死(AMI)患者曾在被漏诊糖尿病前期或2型糖尿病的情况下出院，因为有相同比例的患者在3个月后经OGTT检测被诊断为糖代谢异常，而在年龄和性别匹配的对照组中只有三分之一被诊断糖代谢异常。结果提示，AMI患者的糖代谢异常不是急性冠脉事件时的应激反应。第7页,共47页，2024年2月25日，星期天GAMI(平均随访34个月)和欧洲心脏调查(随访1年)的长期跟踪随访结果表明，新诊断的糖代谢异常与心血管事件危险增加密切相关。而另一项研究中，伴有心肌梗死的糖尿病患者较非糖尿病患者患致死性再梗的发生危险增高。ESC和EASD联合发布的欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病最新指南建议，对所有心血管疾病患者均应实施OGTT检测。

第8页,共47页，2024年2月25日，星期天国内于2005年6月1日至9月30日，由胡大一、方圻、潘长玉等教授牵头的中国心脏调查；选取北京、上海等7城市，52家三级甲等医院的心内科所有符合冠心病诊断标准的住院患者（包括慢性稳定型心绞痛、陈旧性以肌梗死和急性冠脉综合征，不包括心律失常和心力衰竭）连续入选为研究对象，共收集有效病例3513例；未确诊为DM者均需进行OGTT，以判断糖代谢状况。第9页,共47页，2024年2月25日，星期天结果：—.冠心病住院患者中DM患病率为52.9%，IGT患病率为24.0%，总的糖代谢异常患病率为76.9%。若不进行OGTT，仅以空腹血糖检测（以空腹血糖5.6mmol/L为切点，将有80.5%DM患者和87%

的IGT被漏诊）。※结论:－.单纯空腹血糖检测，将漏诊多数高血糖个体；二.冠心病患者是DM的高危人群，应该常规接受

OGTT检测。第10页,共47页，2024年2月25日，星期天糖尿病是冠心病的等危症

糖尿病＝冠心病！第11页,共47页，2024年2月25日，星期天1999年《新英格兰医学杂志》发表芬兰East-West研究，表明在为期7年的随访时间里，未发生心肌梗死确诊为DM患者的预后与心肌梗死而无DM的患者相当。2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ中将DM列为冠心病的等危症。第12页,共47页，2024年2月25日，星期天DM与心血管疾病是同一病理过程中在不同组织的表现第13页,共47页，2024年2月25日，星期天糖尿病与动脉粥样硬化关系密切

表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度重和预后差，而出现动脉粥样硬化性心脏病的患者有相当部分出现不同程度的糖调节受损。※2型糖尿病和动脉粥样硬化可能是同一个病理基础上平行发展的两种疾病，糖调节受损的出现意味着导致动脉粥样硬化的危险因素作用增强。它们的共同基础是慢性、亚临床性炎症，以及炎症导致的胰岛素抵抗。第14页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症是2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础

第15页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症与2型糖尿病第16页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症和2型糖尿病有非常密切的关系

国际上多个研究得出类似结果：炎症标志物的升高可以预测2型糖尿病；现有证据表明，炎症可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡而导致2型糖尿病；胰岛素抵抗使胰岛素维持正常血糖的能力下降，主要发生在肝、骨骼肌和脂肪组织；绝大多数肥胖或2型糖尿病患者，发生胰岛素抵抗的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号传导通路的缺陷；

第17页,共47页，2024年2月25日，星期天许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(INF-γ)等，通过血液或/和旁分泌的作用干扰胰岛素的信号传导而导致胰岛素抵抗。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)，通过诱导IRS的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经IR/IRS/PI3-K通路下传。第18页,共47页，2024年2月25日，星期天导致胰岛素抵抗的三条途径,即IKK/NF-κB、JNK、SOCS-3。IKK/NF-κB通路：核因子κB抑制物激酶(IκBkinase,IKK)

C-Jun氨基末端激酶(c-junN-terminalkinase，JNK)通路：细胞因子信号抑制物(Suppressorsofytokine，signaling，SOCS)通路：第19页,共47页，2024年2月25日，星期天许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(INF-γ)等，通过血液或/和旁分泌的作用干扰胰岛素的信号传导而导致胰岛素抵抗。第20页,共47页，2024年2月25日，星期天“选择性”胰岛素抵抗胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过代谢信号通路（IRS和PI3-K）及生长信号通路（Shc/Raf/MAPK）※两条途径将信号下传至效应器。在肥胖和2型糖尿病患者的靶组织，如肌肉和血管内皮细胞，IRS/PI3-K通路明显受损，但Shc/Raf/MAPK途径保持完好，甚至加强。→“选择性”胰岛素抵抗第21页,共47页，2024年2月25日，星期天“选择性”胰岛素抵抗→对血管内皮细胞的保护作用↓。※如果β细胞功能良好，代偿性出现高胰岛素血症,

→通过Shc/Raf/MAPK途径加强了胰岛素促进血管平滑肌细胞增殖、增加胶原合成、促进生长因子合成的作用→致动脉粥样硬化的效应加强。而一旦β细胞功能减退，胰岛素的保护作用进一步降低，动脉粥样硬化的危险性进一步增加。第22页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症与动脉粥样硬化第23页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症直接参与发生动脉粥样硬化及其并发症的全过程心血管疾病发生的重要病理变化在于血管内皮功功能异常，而在血管内皮水平发生的炎症过程是心血管疾病发生发展的重要因素。炎症因子改变内皮细胞间粘附受体的分布,使内皮细胞间连接结构发生变化，增加内皮间的通透性,便于白细胞移行至内皮下层。细胞因子激活NF-κB、JNK/AP-1、JAK/STAT通路诱导内皮细胞表达一系列粘附分子及趋化因子。单核细胞经粘附分子停靠于血管壁，在趋化因子作用下穿过内皮细胞层移行至内皮下间隙成为巨第24页,共47页，2024年2月25日，星期天

噬细胞。巨噬细胞大量摄取氧化的的低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞，最终坏死破裂成无定型物质，形成脂质核心。炎症导致“选择性”胰岛素抵抗，代偿性的高胰岛素血症通过过度激活的MAPK信号途径促进VSMC移行并过度增殖，以及增加胶原合成，促使纤维帽形成。炎症过程持续发展，促炎因子诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞凋亡、上调基质金属蛋白酶(MMPs)、促进斑块内新生血管形成，结果导致脂质核心扩大第25页,共47页，2024年2月25日，星期天，基质降解与合成失衡和纤维帽变得薄弱。最终造成斑块破裂,脂质斑块内容物进入血管，诱发血栓形成引起ACS等一系列临床表现。心血管疾病无论是血液还是组织中的炎症产物，如C-反应蛋白、白介素等都处于高水平。从这个意义上说，心血管疾病是一种慢性低度炎性疾病。第26页,共47页，2024年2月25日，星期天炎症与动脉粥样硬化斑块破裂第27页,共47页，2024年2月25日，星期天DM同样存在炎症反应过度激活

－已经发现脂肪组织是一个巨大的内分泌器官，DM患者的脂肪细胞分泌了大量的白介素、肿瘤坏死因子等炎性产物，不仅造成了肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖率降低，即造成胰岛素抵抗，同时作用于胰岛β细胞→引起β细胞凋亡，胰岛素分泌进行性减少。

－DM患者的CRP、白介素-6等同样处于高水平。

心血管疾病与DM共同存在着炎症反应的过度激活的病理生理基础。第28页,共47页，2024年2月25日，星期天

引起这种炎症反应的原因？

心血管疾病与DM的高发病率都是与现代人高摄入低消耗有着密切的联系。第29页,共47页，2024年2月25日，星期天营养失衡→炎症反应？意大利学者AntonioCerillo教授研究发现：－营养的摄取与消耗之间的失衡造成进入细胞的葡萄糖与游离脂肪酸增加，引起乙酰辅酶A超载，在线粒体电子传递中产生过多的超氧化物，即反应性氧化产物（ROS）增加，ROS

则激活蛋白激酶C和核因子-KB→激活炎症过程。－这一过程同时发生在血管内皮、肌肉/脂肪和胰岛β细胞，分别引起心血管病变、胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常。第30页,共47页，2024年2月25日，星期天实际上，心血管病变和糖代谢异常的发生先后只是不同组织炎性损害的程度不同→具有共同起因和病理生理过程。即长期的营养失衡→启动了不同组织的炎症过程。第31页,共47页，2024年2月25日，星期天两个有趣的现象第32页,共47页，2024年2月25日，星期天冠心病与糖调节异常的共生关系2004发表的心脏调查，共计有25个国家,110个医疗中心对4196例冠心病患者的糖代谢异常的调查，其中2107例是急诊入院的冠心病患者，2854例是稳定性冠心病门诊患者。结果显示：

－31%是已诊断的DM患者，其余的1920例患者进行OGTT。－在急诊患者中，36%患者为糖调节异常，22%为新诊断DM患者。第33页,共47页，2024年2月25日，星期天－.在稳定的冠心病患者中，37%为糖调节异常，14%为新诊断的DM患者。－.上述结果证实，冠心病与糖代谢异常有着非常密切的共生关系。－.通过OGTT这一敏感的检测方法，发现高达2/3的冠心病患者存在着糖调节异常。第34页,共47页，2024年2月25日，星期天同样有趣的现象是：冠心病急性发作时的高血糖→应激?2002年发表的GAMI研究首次证实，AMI患者中大约有2/3同样存在高血糖，而且这一比例在急性期和出院后3个月、1年保持不变。在NAVIGATOR（n＝43509例心血管病高危人群）研究中，约2/3人群为高血糖。在合并急性冠脉综合征人群、有冠脉再血管化史人群、合并周围血管病变人群、卒中人群、仅仅合并心血管危险因素人群，都无例外表现为约2/3为高血糖。第35页,共47页，2024年2月25日，星期天美国心血管学会资料：DM患者合并心血管疾病的比例约为50%，而其中新诊断的DM患者合并心血管疾病的比例为25%，→说明这部份新诊断的DM患者心血管病变发生在前。第36页,共47页，2024年2月25日，星期天另一个有趣的现象是：药物治疗的互补性他汀类药物、CCB、ACEI、ARB等都是心血管疾病治疗的传统药物，但同时都具有降低发生糖尿病危险作用；而阿卡波糖作为降糖药物却能显著降低心血管病事件；※这些心血管药物都在细胞内抑制了炎症过程，而阿卡波糖则是通过降低餐后糖负荷直接减少氧化应激和炎症的发生；同时证实了有效的抗炎治疗可以同时降低DM和心血管病疾病的发生。第37页,共47页，2024年2月25日，星期天STOP-NIDDM研究结果显示：与安慰剂相比，阿卡波糖可使糖尿病前期患者进展为2型糖尿病的危险降低36%(P=0.0003)，使这些患者发生心血管事件的危险降低49%(P=0.03),更使他们发生心肌梗死的危险降低91%(1例对12例，P=0.02)；服用阿卡波糖的患者收缩压(P<0.001)和舒张压(P=0.008)也均会显著降低，且新发高血压的危险也会降低34%(P=0.006)。

第38页,共47页，2024年2月25日，星期天在2006年欧洲心脏学会（ESC）年会上发表了ESC/欧洲糖尿病研究会（EASD）联合发布的最新版冠心病合并DM患者诊疗指南，再次论述了DM与心血管疾病的密切关系，并强调了防控DM对心血管疾病的重要意义。Niskanen等一项研究表明，DM患者发生心血管的危险约为非糖尿病患者的5倍（男性OR＝5.0，女性OR＝5.2），这些患者因心血管疾病死亡的危险性更是大大增加，且女性的相关死亡危险显著高于男性（男性OR＝6.2，女性OR＝11.4）。随着随访时间的延长，这种趋势越来越明显。第39页,共47页，2024年2月25日，星期天新版指南指出:⒈与未患DM的人群相比，男性DM患者发生心血管疾病的危险增加约为2~3倍，女性DM患者该危险增加最5倍。（Ⅰ，A）⒉血糖代谢紊乱的女性患者因心血管病导致的患病率和死亡率均较高，需对这类患者格外关注。（Ⅱa，B）⒊在判别日后发生心血管病危险时糖耐量测定的意义优于空腹血糖。即空腹血糖水平正常，如果第40页,共47页，2024年2月25日，星期天餐后血糖升高，同样表明日后患心血管病的危险增加；（Ⅰ，A）加强餐后血糖控制有助于降低日后心血管病发病的危险及相关死亡率；（Ⅱb，C）高血糖与CVD发病间相关呈连续性。（Ⅰ，A）第41页,共47页，2024年2月25日，星期天冠心病合并高血糖的检查方法及处理原则第42页,共47页，2024年2月25日，星期天

稳定型冠心病患者—.在所有的冠心病患者中，未诊断DM患者，应常规行OGTT检测，即测空腹血糖及口服葡萄糖后

2小时静脉血浆血糖;—.如果无DM症状，2次空腹血糖超过7.0mmol