年产50吨无菌原料药美罗培南车间工艺设计

2一、设计任务分析及思路 31.1设计任务分析 31.2设计思路 3二、年产50吨无菌原料药美罗培南车间工艺设计 42.1原料药美罗培南的概述 42.1.1产品用途 42.1.2名称及结构 42.1.3物理性质 42.1.4药理及临床应用 52.2年产50吨无菌原料药美罗培南车间的生产工艺流程 52.2.1工艺路线 52.2.3工艺流程框图 82.3年产50吨无菌原料药美罗培南车间的物料衡算和能量衡算 92.3.1物料衡算过程 2.3.2各工段和岗位物料衡算 2.3.3能量衡算 2.3.4热量平衡方程式 2.3.5氢化反应工段的能量衡算 2.4年产50吨无菌原料药美罗培南车间的主要设备选型与计算 2.4.1配料罐 2.4.2固体加料机 2.4.3浓缩罐 2.4.4大孔吸附树脂柱 3.1年产50吨无菌原料药美罗培南车间生产工艺流程图 3.2年产50吨无菌原料药美罗培南主要设备选型一览表 四、作品特点与总结 4.1作品特点 4.2作品总结 参考文献 青霉烯类抗生素(car-bepenemo)是20世纪70年代开始研究的具有特定分子结构的β→内酰胺酶类抗生素。美罗培南是在1994年以商品名Merrem在意大利首先上市[1],1999年在国内上市，是继1985年第一种碳青霉烯类抗生素亚胺培南西美罗培南是一种抗菌性极好且可供注射的抗生素。对革兰阴性菌、革兰阳性菌、需氧菌及厌氧菌均敏感，尤其对对革兰阴性菌有很强的抗菌活性[3。其抗菌谱广、抗菌性强，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌等具有很强的抗菌活性，对多种β→内酰胺酶和人体肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定。与临床上广泛使用的亚胺培南一西司他丁相比，其临床疗效更好、不良反应更少。美罗需氧菌中的不发酵阴性菌的活性最强，其次为亚胺培南作为新生类抗生其需求量一、设计任务分析及思路1)无菌原料药美罗培南车间工艺的生产工艺现状及研究进展；2)无菌原料药美罗培南设计依据和原则进行必要的说明；3)无菌原料药美罗培南车间生产工艺流程、生产任务，绘制工艺流程图；4)年产50吨无菌原料药美罗培南车间原辅材料进行计算；5)年产50吨无菌原料药美罗培南车间主要设备进行选型与计算；6)年产50吨无菌原料药美罗培南车间生产工艺设计。1.2设计思路本设计主要是针对美罗培南(三水化合物)无菌原料药的生产车间及设备工艺设计。本次设计美罗培南是以缩合物、四氢呋喃、钯炭、甲醇氢气等为原料，经加氢还原得美罗培南(三水化合物)粗品经精制得美罗培南(三水化合物)成为实现工业化生产，根据任务书中的内容，以年工作日三百天，三班生产，有效工作时间24小时为基准，进行50吨年产量的无菌原料药美罗培南的生产车在设计中，首先对美罗培南原料药生产的设计依据进行了说明，然后对产品进行了介绍。结合工艺流程，绘制了带控制点的工艺流程图；其次，以设备为单位进行了物料衡算，列出了各设备的进出物料平衡表。以此为基础，完成热量衡算，确定了加热和冷却介质的用量。同时，进行了设备选型计算，确定各设备的型号和生产能力。建立生产车间环境和安全生产的基本要求制度。二、年产50吨无菌原料药美罗培南车间工艺设计2.1原料药美罗培南的概述美罗培南(meropenem)是一种新型非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素15],具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化，下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。1)中文名称：美罗培南(三水化合物)3)拼音名称：MeiLuoPeiNan4)英文名称：Meropenem7)分子量：423.518)化学结构：9)所属类别：β-内酰胺类抗生素10)贮藏：密封，在凉暗干燥处保存1)美罗培南(三水化合物)为白色或微黄色结晶性粉末；无臭。2)本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠中溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶6。熔点为150C~153'C;沸点为1)药理作用美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外实验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。2)毒理研究遗传毒性：细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞HGPMT试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。生殖毒性：大鼠给予美罗培南，剂量达1000mg/kg/d,猕猴剂量360mg/kg/d(以AUC比较，分别相当于人每8(以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的1.8及3.7倍),未见有生殖毒性，也未发现对生育力和与胎儿的损害，但大鼠剂量z250mg/kg/d(以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的0.4倍)时，胎仔体重出现轻微异常改变。美罗培南广泛用于治疗多种感染性疾病。适用于有葡萄菌属、链球菌属、肠感染性疾病有膜腔感染或腹膜炎、嗜中性白细胞减少症发热、脑膜炎、下呼吸道2.2年产50吨无菌原料药美罗培南车间的生产工艺流程以缩合物、四氢呋喃、钯炭、甲醇、氢气等为原料，经加氢还原得美罗培南(三水化合物)粗品，再经精制得美罗培南(三水化合物)成品。主要化学反应式：加氢还原反应19中间体a1)还原工序(1)工艺配比结合反应过程各种物料配比见表。表2-1年产50吨无菌原料药美罗培南还原工序表原辅料名称规格质量比(W*)缩合物氢气钯炭四氢呋喃甲醇3-(N-吗啡啉)丙磺酸异丙醇丙酮工业工业工业工业0.0035(过量)(2)操作过程在氢化反应釜中，将缩合物加至含四氢呋喃、0.1mol.L-13-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液(总用量的90%)和甲醇的混合溶液中，加入钯炭。控制温度22-28℃、氢气压力在0.5-0.6MPa之间，保持温度和氢气压力，连续氢化6h。氢化反应收率为95%。反应完毕后，将钯炭滤去，滤渣用0.1mol.L3-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液(总用量的10%)洗涤，洗涤液和滤液--并转入浓缩罐中，在35-40℃下减压蒸馏除去有机溶剂。浓缩所得溶剂对外出售。浓缩所得水溶液通入HP-20大孔吸附树脂柱(每毫升树脂对美罗培南的吸附量为70mg,树脂每月应进行强化再生--次),以0.5BV/h(BV为床体积)的流速进行树脂吸附处理，吸附结束后，用1.4BV纯化水以1BV/h的流速进行洗涤以除去残存在树脂中的部分杂质，然后使用6%异丙醇水溶液以1BV/h的流速对吸附的美罗培南进行解吸，高效液相色谱仪监测收集含美罗培南的流出液。树脂吸附洗脱总收率为95%。流出液在40℃下浓缩蒸除异丙醇。加入丙酮(总用量的90%)析晶，析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮(总用量10%)洗涤，在40℃下干燥，得到美罗培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率为98%,浓缩蒸出的异丙醇溶液对外出售，母液中的丙醇经回收后套用。2)精制工序(1)工艺配比结合反应过程，各种物料配比见表。表2-2年产50吨无菌原料药美罗培南精制工序工艺配比原辅料名称规格质量比(W*)粗品活性炭医用级注射水符合药典规定丙酮(2)操作过程在脱色斧中依次加入注射用水、粗品、活性炭，控制温度0~5℃,搅拌30min,将滤液转至结晶釜中，控制温度在0~5℃,加入丙酮(总用量的90%),析晶2.5h.结晶液经过滤、丙酮(总用量10%)洗涤，在40下干燥，得淡黄色晶体粉末美罗培南三水化合物(含量99%)。精制收率为98%。母液中的丙酮精馏回收套用(浓度≥99.%,回收率90%),残留物要符合相关规定进行处理。按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率99.8%。产品包装、储存及运输形式见表表2-3年产50吨无菌原料药美罗培南产品包装、储存及运输形式包装贮存运输内包铝听阴凉处汽车外包纸箱(5kg/听)4)进入无菌作业区的所有物料(品)进行无菌处理。结合工艺描述，为了定性地表现工艺过程，绘制了工艺流程框图氢气氢化还原钯碳过滤除钯碳洗涤减压蒸馏包装洗涤树脂缩合物纯化水回收丙酮浓缩析晶过滤洗涤干燥蒸出包装出售活性炭丙酮精馏微孔薄膜过滤结晶T外库干燥脱色图2-1无菌原料药美罗培南(三水化合物)的工艺流程图2.3年产50吨无菌原料药美罗培南车间的物料衡算和能量衡算1)基本理论物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。ZG₁=ZG₂+G₃+G₄ZG₁-输入物料量总和ZG₂-输出物料量总和ZG₃-物料损失量总和ZG4-物料累积量总和2)工艺收率及日投料量年产量：50t生产方式：间歇生产年工作日：按300天计粗品纯度：95.0%产品纯度：99.0%其中，还原工序：氢化收率95%,树脂洗脱收率95%,丙酮析晶98%精制工序：精制收率98%粉碎包装：收率99.8%美罗培南(三水化合物)的相对分子质量为437.51缩合物的相对分子质量为697.638则，每天所需纯缩合物的投料量为：结合工艺过程、查资料、得出生产原始投料量性质见表。表2-4生产原始投料量一览表反应工序原辅料名称质量比规格还原精制还原精制缩合物氢气0.0035(过量)钯炭四氢呋喃甲醇3-(N-吗啡啉)丙磺酸异丙醇丙酮粗品活性炭医用级注射水符合药典规定丙酮1)氢化反应工段的物料衡算(1)进料量99%缩合物的量：290.373÷99%=293.360kg其中杂质为：293.306-290.373=2.933kg99.99%氢气的量：293.306×0.035=10.26kg其中Pd的量：29.33×10%=2.933kg杂质的量：29.33×0.2%=0.059kg活性炭的量：293.306-10.26-0.059=282.987kg其中纯品的量：1563.321×99.9%=1561.757kg杂质的量为：1563.321-1561.757=1.546kg99.59%甲醇的量：293.306×0.97=284.506kg其中纯品的量：284.506×99.5%=283.083kg杂质的量为：284.506-283.083=1.423kg99%3-(N.吗啡啉)丙磺酸的量：293.306×0.13=38.129kg38.129×90%=34.316kg其中纯品的量：34.316×99%=33.972kg杂质的量为：34.316-33.972=0.344kgV=m/p=23.724÷1.298=18.M水=Vp=1115.3×1=1115.3kg(2)出料量697.638转化率=收率/选择性=95%÷1=95%反应用去的缩合物的量：182.493×95%=173.368kg剩余量：182.493-173.368=9.125kg剩余量：6.45-3.976=2.474kg生成二氧化碳的量：173.368÷697.638×44=10.934kg生成对氨基甲苯的量：173.368÷697.668×107×2=53.181kg总水量：1003.77+17.893-13.419=1008.224kg(3)氢化反应工段进出料平衡通过计算，氢化反应工段的各物料进出量见表。表2-5氢化反应工段进出物料平衡进料名称质量/kg含量/%出料名称质量/kg含量%缩合物缩合物四氢呋喃四氢呋喃甲醇甲醇3-(N-吗啡啉3-(N-吗啡啉)丙磺酸丙磺酸杂质杂质水美罗培南对氨基甲苯水2)过滤及浓缩工段的物料衡算体积1/3结束)。(2)过滤洗涤加入3-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液总量的10%:3-(N吗啡啉)丙磺酸缓冲液的总量：21.568+1115.3=1136.868kg总量的10%:1136.868x10%=113.687kg其中水的量为：1115.3x10%=11.53kg3)大孔吸附树脂工段的物料衡算(1)吸附：①进料：缩合物、3-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液、杂质、美罗培南、对氨基甲苯、剩余溶剂(见表2-5)②出料：缩合物、杂质、3-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液、对氨基甲苯、剩余溶剂，1630.578-108.766-5.725损耗量：1516.087x5%=75.804kg出料量：1516.087-75.804=1440.283kg(2)解吸溶液的质量：maq=113.945÷0.06=1899.083kg②出料此过程的损耗率为5%美罗培南的损耗量：108.766x5%=5.438kg③大孔吸附树脂工段进出料平衡通过计算，大孔吸附树脂工段的进出料平衡见表。表2-6大孔吸附树脂工段进出料平衡表进料名称缩合物3-(N-吗啡啉)丙磺酸缓冲液杂质美罗培南对氨基甲苯溶剂异丙醇水溶液总计质量/kg含量/%出料名称吸附流出液异丙醇水溶液美罗培南杂质总耗损质量/kg含量/%总计总计4)粗结晶工段的物料衡算①进料量98.5%丙酮的量：184.336×6.71=1236.895kg其中纯品的量：1236.895×98.5%=1218.341kg杂质的量为：1236.895-1218.341=18.554kg②出料量此过程的损耗率为2%异丙醇水溶液的损耗量：1804.129×2%=36.083kg剩余量：1804.129-36.083=1768.064kg美罗培南的损耗量：103.328×2%=2.067kg剩余量：103.328-2.067=101.261kg丙酮的损耗量：1236.895×2%=24.738kg剩余量：1236.895-24.738=1212.157kg剩余量：5.439-0.109=5.330kg③粗结晶工段进出物料平衡通过计算，粗结晶工段的进出料平衡见表。表2-7粗结晶工段进出物料平衡进料名称质量/kg含量/%出料名称质量/kg含量/%美罗培南异丙醇水溶液丙酮异丙醇水溶液纯美罗培南(三水化丙酮合物)杂质杂质总损耗总计总计5)精制工段的物料衡算①进料量95%美罗培南的量：101.261+5.330=106.591kg活性炭的量：106.591×0.05=5.330kg丙酮的量：106.591×9.82=1064.724kg②出料量此过程的损耗率为2%丙酮的损耗量：1064.724×2%=20.934kg注射水的损耗量：1903.715×2%=38.074kg剩余量：1903.715-38.074=1865.641kg纯美罗培南的损耗量：101.261×2%=2.025kg杂质的损耗量：5.330-1.002=4.328kg99%美罗培南的量：99.236+1.002=100.238出料量：5.330+1025.79+1865.641+100.238=2996.999kg③精制工段进出物料平衡通过计算，精制工段的进出料平衡见表表2-8精制工段进出物料平衡进料名称质量/kg含量/%出料名称质量/kg含量/%纯美罗培南活性炭杂质注射水活性炭丙酮注射水纯美罗培南丙酮杂质总耗损总计总计6)粉碎包装工序的物料衡算美罗培南(三水化合物)精品进料，美罗培南(三水化合物)出料量=美罗培南输出能量=输入能量+生成能量一消耗能量一积累能量能量的衡算有很多种，如势能、电能、热能、机械能、化学能等，各种形式的能量在一定条件下可以互相转化，但其总能量是守恒的。系统与环境之间是通过物质传递、做功和传热三种方式进行能量传递的。在制药生产中热能是最常用的表现形式，所以主要进行热量衡算。1)热量平衡方程式能量衡算的理论基础是热力学的第一定律，既能量守恒定律。当内能、动能、位能的变化量可以忽略且无轴功时，输入系统的热量与离开系统的热量应平衡，由此可得出传热设备的热量平衡方程式Q₁+Q₂+Q₃=Q₄+Qs+Q₆Q₂-加热剂或冷却剂传递给设备及所处理物料的热量或冷量kJQ₃-过程的热效应kJQ₄-物料带出设备的热量kJQs-加热或冷却设备所需要的热量或冷量kJQ6-设备向环境散失的热量kJ选择的基准为25℃,物质的进料为25℃,出料温度也为25℃。Q₁与Q₄的Cp为物料的定压比热容，kJ/(kg.℃)所以Q₁=Q₄=0(1)Q₃的计算由于反应物均为有机物且在有机溶剂中进行，因此Qq=0用标准燃烧热求QrQc=109.07n+Zk△式中，k为分子中同样取代基的数目n为化合物在燃烧时的电子转移数n=2×(需要的氧数-化合物中已有的氧数)通过查找资料，可以得到热量校正值见表。表2-9卡拉奇公式中的热量校正值[10]结构式热量校正值△/(kJ/mol)结构式热量校正值△/(kJ/mol)R-COORR₂CH-OHR-NH-RR-NH-COR缩合物燃烧热的计算：n=2×(2×32+0.5×35+2×5+2-11)=165k△=2×(-14.6)+54.4+27.2+69.036+2×52.4+3×27.2=307.836kJmolQc=109.07×165+311.836=18308.386kJ/moln=2×(2×17+0.25×35+2×3+2-3)=99k△=54.4+27.2+41.2+81.6=204.4kJ/mdQc=109.07×99+204.4=11004.3kJmol对氨基甲苯燃烧热的计算：分子式为C₇H₉Nk△=-14.6+27.2=12.6kJ/molQc=109.07×41+12.6=4484.47kJmolC32H35NsO11+8H₂→Cl₇H₂sN₃O₅S+2C₇H₉N+CO₂+4H₂O△rH-18308.386-285.8-11004.3-4484.4700△rH=1004.3×1+4484.47×2+0-2858.8×8-18308.38=-28805.54k/mol173.368+2+697.638=0.124molQ₃=0.124×621.536=-77.07kJQ₅很小忽略不计Q₆取3.854kJQ₂=Q₄+Q₅+Q₆-Q₁-Q₃=80.926kJ热量平衡计算结果见表热量类型数值/kJ热量类型数值/kJ000-77.07Q₆2.4年产50吨无菌原料药美罗培南车间的主要设备选型与计算根据设计中为一天三班制，每班8小时，投料量为一天三批，配药罐选用浙根据计算得3-(N-吗啡啉)丙磺酸混合液的体积V=567L异丙醇和水的混合液的体积V=950L搅拌转速都为36rpm压力0.09Mpa.在没有过酸或过碱的情况下，因此采用材质为SUS304,配药罐选用浙江温州诚泽轻工机械有限公司多功能配料罐台数为一台。表2-11配料罐设备技术参数公称容积筒体直径(mm)筒体高度(mm)电机功率(kw)搅拌转速(rpm)36转/分工作压力工作温度优点：耐腐蚀，电加热，立式双层搅拌图6-1SUS304配料罐固体加料机主要在氢化反应阶段使用，没有过酸或过碱的情况，所以就选用一般性材质-306不锈钢，选用天津市云飞机械有限公司的ZKS-1型固体加料机。根据每次所进的固体原料m=90Kg选一台固体加料机。表2-12ZKS-1型固体加料机设备参数型号电机功率(KW)输送能力(kg/h)优点：真空加料机能自动地将各种物料输送到料仓、包装机、注塑机、粉碎机等设备的料斗中，也能直接把混合的物料输送到混合机中，减轻了工人的劳动强度，解决了加料时粉尘外溢等问题，是制药厂、食品厂通过GMP认证、促进清洁、文明生产的首选设备。图6-2ZKS-1型固体加料机用于氢化反应后对洗涤液和滤液的浓缩以及吸附柱进行解吸时的流出液的浓缩根据计算体积得，氢化反应后的洗涤液和滤液的体积为V=1200L,吸附柱解吸时的流出液体积为V=900L,材质采用不锈钢，多功能真空减压浓缩罐，此设备共一台表2-13浓缩罐设备参数品牌新沈泰万通操作压力减压型号WTZN结构形式立式蒸发面积(m²)外形排管式功率(kw)运动状况外循环外形尺寸(m)3000×3200×1050规格(L)重量(kg)1食品、化工等行业对料液的浓缩，并可作为回收酒精和简单的回流提取之用。设备与物料接触部分均采用不锈钢制造。具有良好的耐腐性，并且符合GMP标准图6-3WTZN真空减压浓缩罐大孔吸附树脂柱需要在还原工序中对美罗培南进行吸附分离。根据计算V=1200L为了满足生产需要，选用体积为600L共需要2台。材质表2-14500×3000大孔吸附树脂柱品牌新莱壁厚(mm)3型号500×3000工作温度常温类型大孔树脂工作压力常压材质直径(mm)溶积(m²)高度(mm)重量(kg)规格500×3000适用物料液体优点：大孔吸附树脂是以苯乙烯和丙酸酯为单体，加入乙烯苯为交联剂，甲苯、二甲苯为致孔剂，它们相互交联聚合形成了多孔骨架结。.不同于以往使用的离子交换树脂，大孔吸附树脂为吸附性和筛选性原理相结合的分离材料。吸附性是由于范德华力或产生氢键的结果.筛选性是由于其本身多孔性结构所决定，因此，有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。图6-4大孔吸附树脂柱设计成果3.1年产50吨无菌原料药美罗培南车间生产工艺流程图入预品入库配电军至读鞋硬女买送次品春放库内时外工惧府放悲言性设室负旋内外包平燥结菌精据物碎隙面过外贡无面料易美罗持南出有间平面医厚辅料p3.2年产50吨无菌原料药美罗培南主要设备选型一览表设备名称设备型号数量设备名称设备型号数量配料罐1结晶釜①1580×33002固体加料机