恶性黑色素瘤

一、概述恶性黑色素瘤(malignantmelanoma,MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基内幕胞癌不同。后变形成的，多由痣或色素斑进展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。因此早期觉察与早期诊断格外重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑快速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色转变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可消灭卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移〔原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移〕和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处2。恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越1575315%；浸润深度<1mm10年生存率>90%，浸润深度>4.5mm1030%；2023ASCOLDH<0.8LDH4。二、流行病学与病因学恶性黑色素瘤是全部恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3-5%5。英国近5年MM28122023MM599408110MM40/10万，30/10万。白种人发病率高于其他肤色人种。中国和日本等亚洲国家发病率低，但是增长迅猛。北京市八城区统计资20230.2/10万，20231/10万。MM平均发病年龄为45岁，50岁以后随年龄增长而增高。北京肿瘤医院资料显示〔2023年-2023年的110MM患者〕516033%。恶性黑色素瘤的病因争论在白种人中较多，主要认为与日照相关。日光中的紫外线〔UA〕灼DNA突变。紫外线中的UVAUVB都能诱导MM的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要缘由。争论已证明位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要缘由。亚洲和非洲地区MM患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的快速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光MM的发生是否有影响尚不去除。三、病理类型类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表集中型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。常见类型白种人中浅表集中型最常见，定义：主要发生在一般皮肤的黑色素瘤亚型，以水终生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发70％。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑进展而来，一般外观不规章，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。其次是结节型黑色素瘤，定义：处于垂直生长期的恶性黑色素瘤亚型，常表现为快速生长的色素性结节〔间或为无色素性结节性黑色素瘤，可以出血或形成溃疡，这是侵袭性最强的一型黑15％，可发生任何部位和任何年龄，但大于60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长快速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳动式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严峻的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并不是由痣进展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规章的皮肤斑点，可被误觉察较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人发病率低，约占5%，与紫外线关系不大58%60-70%它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜〔鼻咽、口腔和女性生殖道等匿，简洁被无视。北京肿瘤医院资料显示肢端雀斑样黑色素瘤约占50%，足底为最常见的部位，其次是指趾部位。少见类型：起源于巨大先天性痣的黑色素瘤儿童黑色素瘤痣样黑色素瘤临床变异型：粘膜黑色素瘤溃疡形成疣状表型WHO 关于恶性黑色素瘤的组织学分类：表浅集中型黑色素瘤8720/38743/38742/38744/38745/38780/38761/3儿童黑色素瘤8720/38720/3病〔病理学报告应包括以下几个内容〕通用的病理学诊断要素：肿瘤部位病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小〔最大径〕形态学预后指标：表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度〔Clark浸润水平〕表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度〔Breslow厚度〕是否有溃疡形成肿瘤细胞的核分裂象肿瘤浸润淋巴细胞〔＋少量，＋＋＋大量〕淋巴管血管浸润镜下卫星灶肿瘤切缘是否有肿瘤累及免疫表型：依据实际状况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。四、临床病理分期〔一〕TNM分期：AJCC〔2023〕M1c其它内脏转移或任何伴LDH上升的远处转移T——原发肿瘤pTX原发灶无法评价pT0无肿瘤证据pTis原位癌pT1厚度≤1.0mm伴或不伴溃疡pT1a厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡pT1b厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡pT2厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡pT2a1.01-2.0mm不伴溃疡pT2b1.01-2.0mm伴溃疡pT32.01-4.0mm伴或不伴溃疡pT3a2.01-4.0mm不伴溃疡pT3b2.01-4.0mm伴溃疡pT4厚度≥4.0mm伴或不伴溃疡pT4a≥4.0mm不伴溃疡pT4b≥4.0mm伴溃疡N——区域淋巴结Nx区域淋巴结无法评价M1bN0无淋巴结转移N11N1a〔病理检查觉察转移〕N1b〔影像学或临床可明确推断的转移〕N22-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移〔移行转移〕但无淋巴结转移N2a〔病理检查觉察转移〕N2b〔影像学或临床可明确推断的转移〕N2cN3≥4灶合并区域淋巴结转移M——远处转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1远处转移M1aM1b肺转移M1c其它内脏转移或任何伴LDH二〕临床分期三〕病理分期五、治疗流程和原则〔一〕明确诊断及分期〔完整切除病灶〕1.假设觉察痣或色素斑有恶变倾向时，应马上完整切除可疑病灶送病理〔切缘一般1-3mm〕；2.病理报告肯定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡状况、部位、有无脉管侵害、分化程度、有无淋巴细胞浸润和免疫组化结果等；依据病理报告可以打算扩大切除的范围并估量预后；3.确诊MM后行全面体检，进展局部、区域查盆腹腔淋巴结。〔二〕前哨淋巴结活检〔SLNB〕提倡做前哨淋巴结活检，或依据浅表淋巴结B超结果来替代前哨淋巴结活检〔需有阅历的超声医师推断淋巴结有无转移〕。SLNB一般在扩大切除术前实施，在原发病灶四周注射放射性物质或美蓝等可以确定前哨淋巴结。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。很多临床试验评价了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT10。该试验历时10年〔1994-2023年〕在欧美和澳大利亚等多个中心共入组13471327例。全部患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，假设活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观看。观看终点为DFS和OSSLNB观看组相比，5DFS〔78%vs73%，P=0.009〕，5OS；SLNB亡率明显高于阴性组〔26.2%vs9.7%，P<0.001〕。SLNB阳性中马上行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者〔72%vs52%，P<0.001〕。〔三〕原发肿瘤的扩大切除术依据病理报告中肿瘤的最大厚度打算扩大切除范围。依据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0mm时，扩大切除范围为切缘1cm；厚度在1.01-2mm时，切缘应当为2cm；厚度在＞2mm时，切缘应大于2cm。当厚度＞4mm时，很多学者认为切缘应至少3cm，11。〔四〕区域淋巴结清扫。SLNB或浅表淋巴结B超证明有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟淋巴结清扫数应当不少于1015于15个；如腹股沟区转移性淋巴结≥3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。假设盆腔CTCloquet1213)。〔五〕依据分期打算下一步治疗：关心治疗还是全身治疗。假设手术能到达无瘤状态的〔包括IV期患者〕，应行手术去除全部病灶，然后依据术后患者的危急度打算关心治疗。详见后叙。临床试验，达卡巴嗪〔DTIC〕，替莫佐胺〔TMZ〕，高剂量IL-2，DTIC或替莫佐胺为根底的联合化疗/生物化疗〔包括顺博和长春花碱加或不加IL-2，α-IFN〕，紫杉醇〔或联合顺铂/卡铂〕和最好的支持治疗。六、关心治疗AJCC分期IA－IIIAIA－IB95－100％可治愈，无需术后关心治疗，主要以病因预防为主。IIA－IIIA期的患者为中－高危患者，25％左右的患者存在复发、死亡的风险。一般来说中高危患者术后倾向做关心治疗。关心治疗有证据的是高剂量干扰素〔IFNa-2b〕。低剂量和中等剂量干扰素：WHO多个中心的首个随机争论显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存〔35%vs37%〕14。而在FCGM试验中位随访5年后觉察，关心低剂量干扰素治疗可提RFSOS15AMMCGDFS(P=0.02)16。但2023-2023IIB和IIIAIMHIGH争论显示低剂量干扰素RFSOS17，EORTC18952PFS18。高剂量干扰素〔High-DoseInterferon，HDI〕：已有三个大型随机临床试验评价HDI对高危黑色素瘤〔IIB和III〕的关心治疗。ECOG1684试验中位随访6.9HDI显提高了总生存，但是随访到12.6OS(HR1.22;P2=0.18)，而HDIRFSECOG1690HDIRFSOS。E1694HDIGMK，随访2HDIRFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)19。Kirkwood20集合分析这三个临床试验，关心HDIRFS〔P=0.006),却没有延长OSHDI和/或不行逆的不良反响，这些不良反响影响了患者的生活质量。2023ASCOIII4IFNα-2b1IFNα-2bMMIFNα-2b1500万iu/m2ivgttd1-5Qw×4wIFNα-2b1500iu/m2d1-5QW×4wIFNα-2b1000iutiw×48w51mDFS分别为32mvs31〔P＝0.836OS为61mvs63m〔P＝0.44。两者中断治疗人数分别为11人vs54人，后者的3/4GogasH21200名IIB,IIC,IIIMMHDI后产生自〔RFS和OSVermaS等22进展系统回忆分析总结，虽然HDI可以提高高危患者的DFS，但HDI在中-高危患者关心治疗的地位仍旧不确定。因此，对Ⅱ和Ⅲ期恶黑患者是否使用关心性高剂量α2b干扰素需依据个人状况并与患者谈明可能的好处和副作用。极高危患者的关心治疗模式仍旧在进一步尝试中，如CVD方案〔DDP+Vinblastine+DTIC〕联合干扰素，多肽疫苗联合G-CSF4IFN等，但是上述提到的2023年ASCO报道的临床试验中也包括这局部患者，故4周大剂量IFNα-2b也应作为首选方案。目前推举中高危患者术后至少承受一个月的大剂量的a－2b干扰素治疗，其剂量应到达1500万U/m2/日，副作用根本可掌握〔国外已获得I类证据。a－2b干扰素推举：300U－600U－900U1800万－2200万U5天，4900U，3次/周,11个月。参照北京大学临床肿瘤医院的阅历，患者耐受〔第一局部完〕〔2023年第一版〕七、手术治疗手术对于恶性黑色素瘤的治疗意义重大，不管是对早期黑色素瘤患者，还是局部进展期，甚至远处转移患者来说，如通过手术有可能完全切除全部病灶的患者都应当尽量手术。〔一〕Ⅰ应依据病理报告中肿瘤的最大厚度打算扩大切除范围。如曾行肿瘤活检术或〔脂肪至伤口处，最终缝合皮肤。〔二〕Ⅲ原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。Ⅲ期中的移行转移患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净。这种类型的转移推举承受肢体隔离热灌注化疗〔ILP〕或者肢体隔离热输注化疗〔ILI〕，ILP需借助外科手段来实现，但由于操作和设备简单，重复性差，近年来有被ILIILP〔isolatedlimbperfusion或者conventionalhyperthermicisolatedlimbperfusion〕马法兰和TNF-α，需要体外循环机来进展加温、氧合等措施。多数中心报道有效率为80-90%，CR50%，有效率高于其它局部或全身治疗，但适用于年轻一般状况较好的患者2324ILI〔Isolatedlimbinfusion〕实质是一种低流量ILP，无氧合过程〔乏氧〕，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备简洁，且有效率不低于ILP，故近年来ILI得到了广泛应用。悉尼199210300ILI，IIIMM80%，无相关截肢病例和相关死亡。>70岁老年患者的有效率明显高于<70岁患者〔91%vs78%，P<0.05〕25。〔三〕Ⅳ大量的回忆性争论和一些前瞻性争论已经证明，在转移性黑色素瘤患者中对原发灶及转移灶进展完全手术切除可获得优于预期的生存率。SWOG9430试验26争论了18个中心77例Ⅳ期患者，病灶完全切除后的中位生存达21个月，5年存活率达15%；而全身治疗的平均生存仅6-8月，5年生存率小于5%。2023年ASCO27报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告，再次证明白黑色素瘤肝转移患者，经手术完全切除后可获得明显生存优势。这是继SWOG9430后的一项较大规模的预后报告。该争论回忆性分析了从1991年至今的900例肝转移的患者，共54例承受了手术，与未手术组相比，中位OS分别为29m：7m，5年OS率分别为33%：5%。ShawnE等28〔1〕估量生存期长的，如〔2〕转移灶局限、有可能完整切除的〔3〕PS为0-1〔4〕对放、化疗和生物治疗效果好的。从这些特征来看M1a和M1b患者更有可能获益。Duke大学分析了945例M1b〔20月vs7.2月。那些转移病灶能完整切除的，转移前DFS时间较长〔>36m，转移灶≤2个，无淋巴结转移的患者生存期更长29良好的患者〔RPA1级、KPS>70％、原发灶已被掌握、颅外无其它部位转移、年龄<65岁〕30。八、放疗一般认为MM对放疗不敏感，但在某些特别状况下放疗仍是一项重要的治疗手段，包括骨转MM患者〔MM患者。骨转移、疗。I/II期临床争论觉察，在特定分割状况下，头颈部MM对放疗敏感.31多项回忆性争论和II期临床争论觉察选择性/关心性放疗可以提高头颈部MM局部掌握率。MDAnderson的一项II期临床争论从1983-1992年共入组了174例头颈部高危复发的恶黑患者，放疗剂量DT30Gy/6f/2.5w，中位随访35月，结果显示5年局部掌握率为88%，既往文献报道仅50%；总生3个的5年生存率明显短于1-3〔23%vs39%〕32。1997年悉尼的一项回忆性争论评价了143例患者〔颈部淋巴结转移术后关心放疗〕的DT33Gy/6f/3w，结果显示放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%，P=0.055，放疗组的局部复发率有削减趋势；两组的总生存无统计学差异

33。佳，剂量通常为30GY/10f/2w，中位生存期仅为3.6－4.8个月；立体定向放疗〔X刀〕或γ刀治疗局控率较好，可延长患者生存期。立体定向放疗或γ刀治疗多用于1~3个病灶〔一般不超过5个，5个以上可考虑全脑放疗联合立体定向放疗〕的治疗，但也有少数文献报导过更多病灶的治35。Radbill对51名患者的188个病灶进展了γ刀治疗，颅内病灶的局部掌握率为81％，仅有孤立病灶的生存期为17.7个月而多发病灶的生存期为4.6个月，PRA为1级的中位生存期为57周，PRA分级为2或3级的中位生存期为2043。伴有颅外转移的患者承受立体定向放疗或γ刀治疗后可进展化疗、免疫治疗。九、全身治疗晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。据统计M1a15个月，M1b846个月。总体中位生7.5月，215%，55%36。〔一〕化疗恶性黑色素瘤敏感的化疗药物有达卡巴嗪DTIC、替莫咗胺TMZ花碱、紫杉醇〔PTX、福莫司汀等，单药客观有效率均低于20%。化疗药物中达卡巴嗪仍占主1998-20234个Ⅲ期多中心随机比照争论却显示单药DTIC的有效率为7.5％－12.2％，中位生存5-6月(37383940)。的化疗药物如替莫唑胺和福莫斯汀，虽然在疗效上并未明显超越DTIC，但两者能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美很多MM的一线治疗。由于单药化疗的有效率有限，有人提出了联合化疗方案，如以往多见的CVD和Dartmouth，近年提出的PCII期临床争论显示了联合方案在有效率甚至是生存方面的优势，但经过多中心随机比照的III期临床争论验证后却显示，与DTIC单药相比，这些方案增毒不增效，更无生存优势。2023HodiFSPC17MMII期临床结果，应用PTX175mg/m2，CBPAUC7.，每3周重复，结果显示疾病掌握率67%〔PR20%+SD47%，但G3/4血液学毒性高达64%。日前PC方案〔或联合顺铂〕已被NCCN作为晚期黑色素瘤的治疗选择之一。Buzaid在1993CVD方案〔DDP+Vinblastin+DTIC〕DTIC比较结果，共入组150例晚期患者，有效率无明显差异，分别为19%和14%；总生存也无明显差异，分别为27w24w41。Dartmouth〔DDP+DTIC+Carmostine+TAM〕IIORR50%。1999ChapmanPBDartmouthDTICIII240MMDTIC220mg/m2d1-3，DDP25mg/m2d1-3，Carmustine150mg/m2d1和TAM10mgbid，结果显示有效率为18.5%，DTIC单药组为10.2%，两者无明显差异〔P=0.09〕；中位生存均为7月42。〔二〕生物化疗生物化疗指化疗联合IL-2和/IFN，文献报道有效率20-40%，高于常规化疗，1997-2023年的5个III20-48%左右，TTPOS2023ASCO会上Ives43182500例患者的荟萃分析结果，其中11个为化疗+IFN的比照争论，8个为化疗+IL-2+IFN的比照争论，结果显示CR，PR和ORR明显高于单纯化疗组，但均未延长OS。该结论与既往报道全都。的生物化疗如TMZ联合IFN与TMZ单药比较的多中心随机比照III期争论，共入组271MMTMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，IFN-α5Mu/m2d1,3,5Qw，单药组TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，结果觉察联合组有效率明显高于单药组〔24.1%vs13.4%，P=0.036〕，中位生存无差异〔9.7vs8.4m，P>0.05〕44。三〕免疫治疗IFN-α不被推举作为Ⅳ期黑色素瘤的单药治疗IFN-α单药治疗黑色素瘤，虽然已经评价过其治疗价值，但主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的争论，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-α联合单药或多药IFN-α单药治疗，但其后的随机试验却并未能觉察这种优势。IL-2的生物化疗，IFN-α通常不被推举作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。随着对黑色素瘤生物学、免疫学以及肿瘤微环境的了解，IFN-α治疗的剂量以准时间挨次有可能消灭的调整，使IFN-α的应用更加合理。黑色素瘤治疗最有价值的IFN-α的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于关心治疗。高剂量白介素-2〔IL-2〕仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择之一IL-2临床试验〔600,000-720,000IU/kg8小时，共14次，休息9天后重复的争论数据依据这样的剂量强度水平治疗后，客观有效率可以到达20%，同时约半数的有效患者能够持续5年。虽然高剂量IL-2治疗得到的持续完全缓解率要高于其他单药或者联合方案，但目前最重要的问IL-2治疗之前，就能够推测是哪些患者有可能从这一治疗中获益。由于低剂量IL-2方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者获益，因而，也不IL-2方案作为Ⅳ期黑色素患者的治疗。3.树突状细胞〔DC〕疫苗可尝试T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免I/IIa临床试验回忆了1999.3-2023.270例晚期黑色素瘤患者连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至2023.12，中位OS为46m，尚存活15例，其5CR，2PR，8例带瘤存活。Dillman等人报道，557.4DC疫苗治疗，可