药物设计原理和方法讲稿

药物设计原理和方法讲稿拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。第2页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.1：阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：第3页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.2：双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合第4页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.3：雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合第5页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.4：传统NSAIDs结构修饰利用拼合原理将选择性COX-2抑制剂的活性基团引入传统NSAIDs分子中，能提高对COX-2的选择性。这是一条改造传统NSAIDs的有效途径。第6页,共49页，2024年2月25日，星期天JMedChem,

2002,45(7):1402-1411.第7页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.5：COX/5-LOX双重抑制剂AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发COX和5-LOX的双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用的另一条更为有效的途径。

5-LOXCOX第8页,共49页，2024年2月25日，星期天策略：针对传统的NSAIDs多数都是通过抑制COX而显效的特点，利用拼合原理将5-LOX抑制剂的活性基团如抗氧基或金属螯合剂引入传统的NSAIDs或新型的COX-2选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻找作用均衡的COX/5-LOX双重抑制剂。研究表明，这是一条行之有效的途径。第9页,共49页，2024年2月25日，星期天修饰通式:第10页,共49页，2024年2月25日，星期天BioorgMedChemLett,

1992,2:1655-1660.传统NSAIDs与5-LOX抑制剂活性基团拼合:第11页,共49页，2024年2月25日，星期天BioorgMedChemLett,1999,9(7):979-984.COXIC50=4.2µM5-LOXIC50=1.75µM

COX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合:第12页,共49页，2024年2月25日，星期天本课题组合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸衍生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗炎活性与对照药双氯芬酸和罗非昔布相当，GI副作用明显小于双氯芬酸（P<0.01）。中国药物化学杂志，2004,14(5):257-262药学进展,2003,27(2):103-107.第13页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6：NO供体型药物FurchgottRIgnarroJIMuradF第14页,共49页，2024年2月25日，星期天杰出贡献：揭示了硝酸甘油、硝酸异戊酯等治疗心绞痛的作用机制：由一氧化氮（nitricoxide，NO）作为信号分子介导产生，进而揭示NO在生理活动中扮演重要角色。这一发现引起了众多科学家的广泛关注，并引发了研究NO的热潮，1992年NO被《Science》评为明星分子。此外,另2名NO研究的开拓者被选为美国科学院院士。

第15页,共49页，2024年2月25日，星期天21世纪以来，NO的研究方兴未艾，其发展趋已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。美国国家卫生研究院（NIH）和国家肿瘤研究所（NCI）目前正联手进行NO供体型药物的商业化开发（DevelopmentandCommercialization)。2002年6月，NCI还专门发文协调这方面的研发工作。一些NO科研项目现已被列入快速研发规划（RapidAccesstoInterventionDevelopment，RAID）中。世界上一些著名制药公司如Merck,Nicox,NitroMed,AstraZeneca等投入了大量的财力研发NO供体型药物。目前已有1个药物已被FDA批准上市（2005年6月23日；NitroMed；tradenameBidil），用于治疗心衰；2个药物III期临床研究；6个在II期临床研究；有10多个在I期和临床前研究阶段。第16页,共49页，2024年2月25日，星期天NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。第17页,共49页，2024年2月25日，星期天NO-NSAIDs第18页,共49页，2024年2月25日，星期天NO-NSAIDs一般的设计思想

第19页,共49页，2024年2月25日，星期天NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。2.2.6.1NO-Flurbiprofen：服用Flurbiprofen一小时后胃粘膜血管直径收缩6.7％，而NO-Flurbiprofen能使之扩张16.6％，从而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正处于II期临床研究。DrugsFut,1999,24(8):858DrugsFut,2001,26

(8):801-802第20页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.2NO-Dichlofenic：本课题组李瑞文等人将DC与不同取代的Furoxan偶联,合成了一类新型的NO-DC。发现一些化合物的抗炎镇痛活性与DC相当，所有活性化合物的GI副作用均明显小于DC。李瑞文,等.药学学报,2001,36(11):821李瑞文,等.药学学报,2002,37(1):27第21页,共49页，2024年2月25日，星期天王未东，等.中国药科大学学报，2003，34(1):132.2.6.3NO-Dichlofenic：本课题组王未东等人将DC与不同连接基团与硝酸酯偶联,合成了一类新型的NO-DC。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.4NO-Aspirin：与传统的NO供体药物不同，这类化合物在体内缓慢地释放出NO，不会产生快速的血管舒张作用，因此不会引起血压下降、心悸等。研究表明，在大鼠再灌注模型中，NCX-4016能抑制出血性休克诱发的胃损伤。对大鼠以阿司匹林和赛来昔布联合给药，能产生明显的胃粘膜损伤；而NCX-4016和赛来昔布联合给药，只有后者在最高剂量(30mg/kg)时才产生粘膜损伤，提示NCX-4016不会增强赛来昔布对胃粘膜损伤的恶化效应。此外,NCX-4016对直肠癌的抑制活性也优于原药。目前正处于I~III期临床中，用于治疗动脉粥样硬化(I)、防治肿直肠癌(II)以及抗血栓(III)。DrugsFut,1997,22(11):1231;EurJMed.Chem,2003,38:441;BrJPharmacol.,

2002,137(3):295;NatureReviewsDrugDiscovery，2002,1(5):375

;DrugsFut,2001,26(11):1120第23页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.5NO-α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯本课题组敖桂珍等人合成了一系列NO供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯类化合物，其中如下两个化合物具有良好的抗炎活性和较低的GI副作用。中国药科大学学报,2004,35(3):200-204第24页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.6

NO-Captopril：基于NO具有扩张血管作用，人们将NO供体与降压药拼合如：将血管紧张素I转化酶抑制剂Captopril修饰成亚硝基硫醇（S-nitrocaptopril

），后者可以体内分解释出NO，结果发现，其扩张血管降压作用优于前者。更为有趣的是,研究发现紫杉醇的细胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。这主要是由于NO进入细胞内而增加紫杉醇的内流量来调节。但不能排除NO诱导的细胞毒性作用。第25页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.7

NO-5-FU：尽管NO在有肿瘤方面的双重作用至今仍未完全搞清，但其抗癌活性已被全球所认可。另一方面,研究结果提示:高浓度NO可抑制肿瘤转移，诱导肿瘤细胞凋亡;但低浓度的NO则可诱导肿瘤细胞产生耐药性和促进肿瘤细胞生长。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天将5-氟尿嘧啶（5-FU）与NONOate偶连得到NO-5-FU偶连物，细胞毒性试验显示：偶连物抑制DU145和HeLa肿瘤细胞株的半数有效剂量（ID50）值比5-FU低2-4倍。研究还发现，提前给予NO-5-FU

30分钟后，能将顺铂的细胞毒性高约60倍。提示抗癌药物与NO之间存在着相互协调作用。第27页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.8NCX-4016研究发现，NO-NSAIDs的抗癌活性比原药NSAIDs强10~6000倍。且临床数据证明，NO-NSAIDs是一类相当安全的药物。NCX-4016是一个NO-Aspirin。体外研究发现，NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin2500-5000倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导肿瘤细胞凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。Gastroenterology，2003，124：600第28页,共49页，2024年2月25日，星期天2.2.6.9NO-OleanolicAcid：本课题组陈莉等人基于OA具有肝靶向性，用于治疗慢性肝炎、肝硬化和肝肿瘤的特点，设计合成新型的NO-OA衍生物。第29页,共49页，2024年2月25日，星期天第30页,共49页，2024年2月25日，星期天

TargetCompoundsI1-I7

第31页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅱ1-Ⅱ9第32页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅲ1-Ⅲ12第33页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅳ1-Ⅳ9第34页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅴ1-Ⅴ28第35页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅵ1-Ⅵ26第36页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompoundsⅦ1-Ⅶ4第37页,共49页，2024年2月25日，星期天TargetCompounds

Ⅷ1-Ⅷ5第38页,共49页，2024年2月25日，星期天Fig.6NO–releaseofsometargetcompounds第39页,共49页，2024年2月25日，星期天Fig.7Fig.8

FurtherNOreleaseassayindicatedthatZCVI4releasedmuchmoreNOincancercellthaninhumanlivercell.Theresultsmentionedabove