革兰氏阳性菌感染的抗菌策略

革兰氏阳性菌感染的抗菌策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐药严重2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪复等。中国感染与化学杂志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院新疆医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%1G+球菌46.8%一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，结果显示：G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%第2页,共43页，2024年2月25日，星期天INICC*报道的院内MRSA

检出率

INICC搜集了2003-2008年全球173个综合医院ICU中155,358例患者的院内感染监测数据显示：MRSA是全球院内感染重要致病菌*INICC国际院内感染监控协会检出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.第3页,共43页，2024年2月25日，星期天MRSA感染死亡率明显高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示第4页,共43页，2024年2月25日，星期天同济医院连续3年耐甲氧西林葡萄球菌发生率

2008年2009年2010年MRSA发生率57.9%62.5%62.7%MRSCN发生率78%83.4%84.6%第5页,共43页，2024年2月25日，星期天05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸内科神经内科血液内科肾内科第6页,共43页，2024年2月25日，星期天ICU获得性感染的好发部位肺炎下呼吸道感染泌尿道感染菌血症ICU患者感染构成比(%)967/2064368/2064363/2064247/2064伤口感染142/2064一项来自于EPIC研究项目，对17个国家1417ICU中心的10038例患者感染调查研究结果，44.5%患者感染，20.6%为ICU获得性感染VincentJL,etal.JAMA.1995;274:639-4488%以上的ICU获得性感染均来源于组织药物在组织中的穿透性显得尤为重要第7页,共43页，2024年2月25日，星期天16.3%外科伤口感染20.4%泌尿道感染49%呼吸道感染10.2%静脉导管感染4%腹腔内感染ICU患者菌血症的来源

呼吸道感染是ICU患者发生菌血症最主要的原发病灶MathurP,etal.IndianJMedRes.2005;122:305-8第8页,共43页，2024年2月25日，星期天脏器受累，药物在全身各组织的穿透力原发疾病、药物相互作用脏器受累，药物在肺组织的穿透力需要使用利奈唑胺、糖肽类等药物经验性抗感染治疗ICU患者的特点感染率高G+菌耐药率高肝肾功能异常呼吸存在问题循环存在问题第9页,共43页，2024年2月25日，星期天药物在肺组织的穿透性药物在全身各组织的穿透性肝肾功能的安全性呼吸和循环功能下降会导致组织灌注不足，从而影响药物在感染组织的有效浓度分布。组织灌注的不足，机体优先保证心、脑的血供，导致肝肾功能受累。呼吸存在问题循环存在问题第10页,共43页，2024年2月25日，星期天AKI的诊断标准2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的≥1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持续达6小时单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因KDIGOAKI指南第11页,共43页，2024年2月25日，星期天AKI流行病学发生率逐年上升

院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%预后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011第12页,共43页，2024年2月25日，星期天AKI的危险因素当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下：导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1损伤因素易感因素脓毒血症脱水状态或容量不足危重疾病高龄循环性休克女性烧伤黑种人创伤CKD(慢性肾脏疾病)心脏外科手术(尤其是CPB*)慢性疾病(心脏,肺和肝脏)非心脏大手术糖尿病肾毒性药物癌症放射对比剂贫血植物和动物毒素*CPB:心肺分流术第13页,共43页，2024年2月25日，星期天HA-MRSA对常见抗菌药物的平均MIC值抗菌药物MIC值MIC50MIC90MIC范围头孢唑林128>1281->128环丙沙星>16>160.25->16克拉霉素>16>16≤0.25

->16克林霉素>8>8≤0.25

->8达托霉素0.120.250.06-1左氧氟沙星>32>320.12->32利奈唑胺22≤0.12–4莫西沙星8>16≤0.06->16替加环素0.250.50.12–0.5TMP-SMX≤0.128≤0.12->8万古霉素11≤0.25

-4

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.第14页,共43页，2024年2月25日，星期天抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12脑脊液0-18%2,310%970%13肺上皮细胞衬液11-17%4,548-332%450%13炎性渗出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

第15页,共43页，2024年2月25日，星期天美国IDSA指南对使用万古霉素的建议第16页,共43页，2024年2月25日，星期天万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度给药6h后，血清中浓度为6.87mg/L，肺组织药物浓度为2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺组织浓度血清浓度仅为0.36万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎失败率高达40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005万古霉素在肺组织中的穿透性第17页,共43页，2024年2月25日，星期天MRSA对万古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94第18页,共43页，2024年2月25日，星期天万古霉素对金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*分离菌株的百分比(%)*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)第19页,共43页，2024年2月25日，星期天MRSA对万古霉素MIC越高，

治疗MRSA感染失败率越高(10/21)(12/17)(23/25)治疗失败率(%)0.512MIC,µg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5第20页,共43页，2024年2月25日，星期天美国IDSA指南对使用万古霉素的建议第21页,共43页，2024年2月25日，星期天

万古霉素谷浓度*≥15µg/mL疗程超过14天22治疗医院获得性MRSA感染21†*谷浓度：体内药物的最低浓度按照指南建议使用万古霉素需要面对的问题大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.肾毒副反应发生率(%)万古霉素11/63万古霉素的肾脏毒性第22页,共43页，2024年2月25日，星期天替考拉宁的血药浓度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40给药后时间(小时)血浆平均药物浓度(mg/L)24681012一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学，用法用量：斯沃600mgivq12h；替考拉宁安慰剂400mgivq12h，给药3次后400mgq24h；替考拉宁400mgivq12h，给药3次后400mgq24h一项比较替考拉宁与利奈唑胺药代动力学研究结果显示给药一次后血药浓度不到3小时，血药浓度低于10mg/L替考拉宁第23页,共43页，2024年2月25日，星期天替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射3mg/kg和6mg/kg血药峰浓度分别为11.8mg/L和53.5mg/L；给药后8h内血药浓度下降快骨松质单剂量给予人400mg静注后骨松质：注射0.5和24h后的浓度分别为10.8μg/ml和7.1μg/ml肺组织

注射0.5和1h后浓度分别为7.9和4.5μg/ml腹膜液1h浓度峰值为27.9mg/L胸膜液6小时后达到高峰，其平均浓度为2.8mg/L替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪

替考拉宁说明书替考拉宁在组织中的穿透性第24页,共43页，2024年2月25日，星期天他格适说明书替考拉宁的肝肾安全性第25页,共43页，2024年2月25日，星期天糖肽类药物与AKI发病的关系糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：1.动物研究:通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死2.动物研究:氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础3.研究发现:在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联4.糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.第26页,共43页，2024年2月25日，星期天糖肽类药物与AKI发病的关系最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.第27页,共43页，2024年2月25日，星期天万古霉素肾毒性增加的危险因素万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：≤7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；>14天，肾毒性发生率30%有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%其它情况万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE(急性

生理学和慢性健康)

॥评分应用血管加压药肥胖ICU多种危险因素伴随情况下万古霉素毒性增加与其用药剂量有关：

来自各种研究的回顾性数据显示：共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%，应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为2%没有其它肾毒性危险因素的情况下

现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.第28页,共43页，2024年2月25日，星期天糖肽类药物与AKI关系临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生，且万古霉素发生率高于替考拉宁7总病例数N=33例AKI发生率：45.5%总病例数N=157例AKI发生率：17.2%一项由台北医学院WAN-CHENSHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性．研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗．结果如图。AKI发生率%AKI发生率%第29页,共43页，2024年2月25日，星期天万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）第30页,共43页，2024年2月25日，星期天Tim(h)利奈唑胺浓度(mg/L)0510152025012345678健康受试者脓毒血症患者休克患者血浆浓度利奈唑胺的血药浓度远高于对MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6利奈唑胺对MRSA的MIC90=1ug/mL第31页,共43页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺可有效治疗各部位感染临床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06研究结果显示：利奈唑胺治疗各部位感染的临床有效率均优于替考拉宁C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.第32页,共43页，2024年2月25日，星期天

利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S位点结合而阻止70S核糖体复合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段。利奈唑胺与其它药物有无交叉耐药性？利奈唑胺与其它药物没有交叉耐药性第33页,共43页，2024年2月25日，星期天肝功能不全：轻至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分级A或B），利奈唑胺的药代动力学性质未见改变，无须调整剂量。肝功能严重不全的患者尚无资料。肾功能不全：原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。无须对调整剂量。透析：3小时的透析可清除约30％的药物剂量，因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。利奈唑胺的肝肾安全性第34页,共43页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺肾脏安全性突出斯沃®为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃®在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证明：斯沃®在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR＞80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在肾功能减退患者中没有变化；CLR

（肾排泄途径）

减少，但CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.第35页,共43页，2024年2月25日，星期天临床研究显示：利奈唑胺治疗ICU肾衰感染患者，未出现药物相关的肾损伤利奈唑胺肾脏安全性突出抗菌药相关肾损伤发生率％一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功能的影响。研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（79例）和万古霉素（68例）治疗，其对ICU肾衰患者肾功能影响的评估结果如图RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.第36页,共43页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺肾脏安全性突出迄今为止全球最大规模治疗MRSA院内肺炎的前瞻性临床研究-ZEPHYR研究亦证明：尽管利奈唑胺与万古霉素总体安全性和耐受性相当，但接受万古霉素治疗患者的肾衰发生率几乎是利奈唑胺的2倍不良事件利奈唑胺(n=597)n(%)万古霉素（n=587)n(%)贫血30（5.2）42（7.2）肾衰竭/肾损害/氮质血症22（3.7）43（7.3）心脏骤停11（1.8）13（2.2）血小板减少症8（1.3）13（2.2）胰腺炎5（0.8）1（0.2）多发性神经病-1（0.2）全血细胞减少/中性粒细胞减少4（0.6）2（0.4）感觉异常-1（0.2）WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.第37页,共43页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺在特殊人群的使用老年人、不同性别：无需调整剂量孕妇及哺乳期妇女用药应慎用于哺乳期妇女。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。儿童患者：儿童用药的疗效和安全性已得到一些研究证实与成人相比，药物清除较快，一般剂量10mg/kg,q8h<7天早产儿系统清除率较低，初始剂量10mg/kg,q12h第38页,共43页，2024年2月25日，星期天

重症感染（SIRS伴≥1个器官功能受损）;

高MRSA发生率且糖肽类疗效不佳的ICU内感染;

危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加（如 高动力综合征）者;潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等可能影响肾功能的病理状态;

需要或预计需要联合肾毒药物者如两性霉素B等；

MRSA对万古霉素MIC≥1mg/L;HA-MRSA肺炎,特别是VAP;重症CA-MRSA患者。利奈唑胺主要用于以下几种情况第39页,共43页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺万古霉素替考拉林作用机制唯一抑制细菌起始蛋白质的合成药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成分子量337.514861885组织穿透性组织穿透性强,可穿透血脑屏障组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障组织穿透性差,如不能穿透血脑屏障半衰期针剂：4.8小时片剂：5.4小时5.75小时7.7小时抗菌谱全面覆盖G＋菌G＋菌（部分屎肠球菌菌株耐药G＋菌（部分屎肠球菌菌株耐药比较1斯沃说明书万古霉素说明书替考拉林说明书第40页,共43页，2024年2月25日，星期天分类利奈唑胺万古霉素替考拉林主要适应症院内获得性肺炎(HAP)MRSA敏感菌株引起严重/危及生命的感染：对青霉素过敏或其它抗菌药治疗无效者金葡菌血症