药物警戒与用药安全的监测

药物警戒与用药安全的监测提纲引题我国情况系统安全国际有关情况介绍FDA预警报告、处置方式及举例仿制药质量与安全小结第2页,共83页，2024年2月25日，星期天绝对安全的药物是不存在的第3页,共83页，2024年2月25日，星期天我国年度ADR报告情况中国新药杂志2008,17(8):643第4页,共83页，2024年2月25日，星期天撤市药品数量第5页,共83页，2024年2月25日，星期天近年来因为安全原因从市场上撤出的药品Duract(bromfenac)Redux(dexfenfluramine)Posicor(mibefradil)Seldane(terfenadine)Pondimin(fenfluramine)flosequninanzimeldineterodilineisoxicamtriparanolzomepiracticrynafennomifensinetriazolamtemafloxacinRezulin(troglitazone)Propulsid(cisapride)ManFung,AnnaThorntonEVALUATIONOFTHECHARACTERISTICSOFSAFETYWITHDRAWALOFPRESCRIPTIONDRUGSFROMTHEWORLDWIDEPHARMACEUTICALMARKETS-1960TO19991972－1994年间在英国市场撤市的59种新活性物质的原因37％为安全原因第6页,共83页，2024年2月25日，星期天分布图在撤市的121种处方药中42.1%仅在欧洲市场撤出5.0%在北美市场撤出3.3%从亚太市场撤出49.6%从多个市场撤出法国、德国和英国撤市的较多近年来，从多国市场上撤出的情况越来越多ManFung,AnnaThorntonEVALUATIONOFTHECHARACTERISTICSOFSAFETYWITHDRAWALOFPRESCRIPTIONDRUGSFROMTHEWORLDWIDEPHARMACEUTICALMARKETS-1960TO1999第7页,共83页，2024年2月25日，星期天撤市前的市售时间其中有87个产品查到了上市的时间ManFung,AnnaThorntonEVALUATIONOFTHECHARACTERISTICSOFSAFETYWITHDRAWALOFPRESCRIPTIONDRUGSFROMTHEWORLDWIDEPHARMACEUTICALMARKETS-1960TO19991970’s的中位时间=12.3y1980’s的中位时间=6.2y1990’s的中位时间=2.6y总的中位时间是5.4y第8页,共83页，2024年2月25日，星期天药物警戒是从药品研制开始到使用结束的全过程第9页,共83页，2024年2月25日，星期天药物警戒Pharmacovigilance60年代，欧美国家建立药物监测体系1974年法国人首创药物警戒概念,赋予药物安全新内涵最终目的是提高合理、安全用药水平评估和交流上市药品的风险和效益教育和告知病人，保障公众用药安全第10页,共83页，2024年2月25日，星期天危害用药安全的因素药品不良反应、药源性损害药物生产和经营的合理性，与药相关的安全隐患错用、滥用、无足够科学根据的说明书外用法与药物相关的急慢性中毒药物－药物、药物－食物相互作用第11页,共83页，2024年2月25日，星期天不良反应种类出现率统计发现－在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现率在一般动物毒性试验中只占35％左右在I期人体耐受试验中只有20％在II、III期临床试验的出现率是35％在IV期临床试验时出现70％到市场销售时、用于以前未试过的人群（儿童、老人、孕妇、重病人等)全部副作用才陆续出现李一石从COX－2抑制剂事件看新药的安全性问题中国医学论坛报2005-3-31第12页,共83页，2024年2月25日，星期天新药临床试验安全性评价的特殊性种属差异性：长期性：隐匿性：不可预知性：种族差异性：食物、药物的相互影响：李一石从COX－2抑制剂事件看新药的安全性问题中国医学论坛报2005-3-31第13页,共83页，2024年2月25日，星期天我国新药临床安全评价存在的问题临床试验中研究人员知识欠缺,ADR并不被每位研究人员所掌握缺乏临床医师进行安全性评价工作罕见的不可预知的ADR缺乏IV期安全性评价的研究资料缺乏新药上市后的再评价体系：新药安全性评价监管力度不够李一石从COX－2抑制剂事件看新药的安全性问题中国医学论坛报2005-3-31第14页,共83页，2024年2月25日，星期天药品供应链－

我们所期待的工作模式ManufacturerWholesaler/DistributorHospitalCommunityPharmacy第15页,共83页，2024年2月25日，星期天供应链中潜在的风险

假药转换/偷来的药因药品短缺进口药物第16页,共83页，2024年2月25日，星期天医院需要建立药物警戒体系医院层层防线难堵伪劣药即使严格按规定购入，医院也难以杜绝问题药的出现我们的给药系统安全吗？FrankFederico，IHI5millionlivescampaign,ASHPmidyearmeeting2007第17页,共83页，2024年2月25日，星期天注射免疫球蛋白死亡事件2008年5月22日至28日，南昌大学第二附属医院先后有6名患者在使用标示为江西博雅生物制药股份有限公司生产的批号为20070514、规格为5％2.5ｇ的静脉注射用人免疫球蛋白后发生死亡2008-5-2921:19pm我们接到通知查报2008年06月04日SFDA调查年初佰易静丙事件第18页,共83页，2024年2月25日，星期天什么是药物警戒第19页,共83页，2024年2月25日，星期天什么是药物警戒?“警示来自药物的风险”或“提供药物的安全性”药物警戒是批准后的科学和数据收集活动，与不良事件或其他与药品相关问题的监测、评估、了解和预防，也包含药物流行病学研究的应用是调研系统，包括为作出决定相关的全面、实时、数据收集、分析和传播（2001FDA）第20页,共83页，2024年2月25日，星期天从医院获得信息药剂师上报ADR

→医院医疗事故评估委员会与药事委员会→有选择地上报给FDA药品不良反应监测中心→与厂商交涉处方事件监测世界临床药物2008，29（1）：45浅谈美国医院和药房的管理于荣富考察依利诺依州第21页,共83页，2024年2月25日，星期天ADR监测是PV的重要内容和基础工作我国定义药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，其监测也是在药物上市后的监测药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程所有与药物安全性相关的环节与因素，都被纳入药物警戒的范围中药“警戒”切忌以偏概全

第22页,共83页，2024年2月25日，星期天从信号到警戒一记录完整的ADR报告良好的用药差错案例系列病例事件→获得完整的数据信息→评估因果关系（不是个体而是公卫→提取安全信号→风险评估→如何与公众更好地交流→药物警戒→修改说明书、黑框、信、限用、撤市等/cder/meeting/riskManagement.htm第23页,共83页，2024年2月25日，星期天PV的关键是完整地收集与不良事件相关的数据一份好的事件报告的特点详细的不良事件病人特征的基本情况－年龄、性别、种族详细的治疗资料体征或症状的起始时间－暴露的时间和剂量此事件的诊断过程此事件的临床进程和结果化验室数据任何其他相关的信息－如同药不同批次的变异FDA－pharmacovigilance20080512第24页,共83页，2024年2月25日，星期天一份好的药物差错报告所涉及的产品导致差错发生的事件的顺序差错发生的工作环境与差错相关的工作人员的类型按照NCCMERP分类进行描述第25页,共83页，2024年2月25日，星期天评估因果关系事件究竟是否由该药品引起很少能明确判断可考虑的相关支持证据或特征适当时把问题汇总后分类“可能”、“也许”、“好像”第26页,共83页，2024年2月25日，星期天系列事件的判断不要分辨个体意义上的因果关系，而是站在公共卫生的角度，利用药物流行病学工具，从群体角度科学评价药品与不良反应之间因果关系的证据因果关系的建立不是一简单的“是”和“非”的判别，而是在不同水平证据的条件下，一个药物安全信号从发现、增强到确认的过程包括自发的事件报告和有关所发事件报告的科学文献通过提供该不良事件的连贯的特征、全面的检索临床相关事件对此事件进行定性中国处方药2008.3（72）：58-9第27页,共83页，2024年2月25日，星期天

一旦潜在的严重不良反应得以确证，可通过下列途径作进一步评价前瞻性上市后调查研究利用可靠的数据库进行回顾性数据分析，与背景相比，探讨信号的发生和流行安全信号的确认第28页,共83页，2024年2月25日，星期天外部数据库External

Databases的优点

－数据挖掘作为一个信号工具MedicaidWHOMedi-PlusGPRDUSMortalityDataFOIPugetSoundIMSAmericaSaskatchewanRegenstrief外部数据库的优点收集更广泛和全面的数据–实验室数据、病史、早期事件的记录、同时服用的药品…地域的差异有分母才可进行率的计算，并且与竞争产品进行直接的比较客观－可信第29页,共83页，2024年2月25日，星期天国外药物警戒机构回顾第30页,共83页，2024年2月25日，星期天全球的管理者都应该清楚地意识到药物安全性监测的重要性，并通过积极的工作来制定相关的措施如美国的医学监视系统MedWatchProgram英国的黄卡报告制度YellowCardSystem法国和德国的地区性药物监察报告中心WHO药物安全监测中心DrugSafetyMonitoringCenter各国情况第31页,共83页，2024年2月25日，星期天

早在1990年，欧盟就在英国成立了EMEA它颁布了新的法律，要求凡在欧洲市场销售药品的制药企业必须委派医师来负责有关产品的药物安全监测工作，而且该医师必须是居住在欧洲本土的欧盟/第32页,共83页，2024年2月25日，星期天人用药品注册技术规范国际协调会

InternationalConferenceonHarmonisation(ICH)ICH的指导原则呼唤协调会各成员国就以下各方面达成新的国际协议安全事件报告对单个的和定性的ADR进行电子转运/ich1.html第33页,共83页，2024年2月25日，星期天药物流行病学国际组织

InternationalSocietyofPharmacoEpidemiology80年代早期由一些流行病学专家和临床药理学家组成的组织已成为全球各国学者、管理人员和工业界代表交流药物安全信息的学术论坛

国际会议年会上约200-300篇/y不同题材的药物安全性和药物流行病学文献报告/第34页,共83页，2024年2月25日，星期天WHO不良反应监测组织机构

UMCTheUppsalaMonitoringCenter主要职能和工作在全球范围内收集、分类ADR病例报告，建库进行药品安全性信号的挖掘与筛选研究专业知识、技能和方法研究药品风险/效益评价标准规范发布药品安全信息宣传、教育、培训协调全球各国与地区的发展与交流桑国卫20071221BPA年会:7第35页,共83页，2024年2月25日，星期天

60年代开始不良反应报告工作，但多是被动接受报告1993年开始利用媒体广为宣传介绍进行药物安全性监测工作的意义和重要性1997建立AERS系统1998年成立了上市后药物风险评估办公室，约100多官员从事药物安全监测工作美国FDA相关活动/cder第36页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA风险管理经验借鉴提倡不追求“零”风险，而是追求风险的最小化不应只注重ADR报告的数量，而更关注质量、重在风险评估20022005-32007-11药物风险评估是应为多方参与的系统工程，特别是上市前后审评部门有效合作和沟通风险评估不是目的，而是李自力中国处方药2007-11：50，2008－3：58。/pc/advospru/OCRCACRoster.htm第37页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA的风险管理是从制定和修改说明书体现出来的修改标签警告禁忌证增加黑框向医务人员寄发警示信件－致医生的一封信药物的有条件使用（限制仅在医院内销售和使用）药物撤市－不是唯一的风险控制手段事件后监测李自力中国处方药2007-11：50，2008－3：58。/pc/advospru/OCRCACRoster.htm第38页,共83页，2024年2月25日，星期天引发说明书或标签修改的统计周期因上市后明显风险而修改合计％否是1976-19859610219851.51994-1997994314230.3FDA:Managingtherisksfrommedicalproductusep36第39页,共83页，2024年2月25日，星期天药物上市后风险管理改革2007-9-30布什签发《食品药品监督管理局2007修正法案》审批处方药付费法案加强对药物上市后的安全监管可要求企业开展一项或多项上市后临床试验来评估或鉴别药品的严重风险可根据风险程度的高低要求制药公司在30天内对该药的标签、说明书进行修改对全美的ADR报告系统进行更大规模的更新刘鹏中国处方药2007-69（12）：51，2008-72：60-63第40页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA对处方药标签制定新的要求2006年6月大幅度修改药品说明书格式和内容，增加实用性为FDA开始管理用药风险并减少不良事件的一部分新说明书在原有基础上重新排序并再组织，现在一个说明书分成处方信息内容重点突出部分和全部处方信息两大部分处方信息、内容重点突出部分将是一张半页纸的概述，主要为开方医生及时了解最需参考和关注的重要信息。此内容可与后面详细信息互相参考，作为细读详细信息的导航工具修正后的处方药部分在内容、形式和排序上将更清晰、更实用，更容易传递处方药安全和有效的信息我国的药品说明书和标签正在修改中，有些经验值得借鉴AJHP2007,64(23):2488-2494,健康报2008-1-18第41页,共83页，2024年2月25日，星期天药物上市后风险管理改革给病人的说明书/用药指导：FDA出台《用药指南MedicationGuide》，对风险较高、风险管理需要依靠患者配合的药物，FDA除批准说明书外，还审批一个专为患者阅读的用药指南，即用浅显易懂的语言来撰写，通过药房发放给患者，同时要求药师对每个来取药者进行面对面的咨询正规的风险管理计划－知情同意、限制加强上市后管理–

自愿报告系统第42页,共83页，2024年2月25日，星期天RATIONALE理论药师和ASHP有责任保护病人的用药安全高度关注用药的全过程，注意防范差错密切关注供应链中因短缺、假药、非法进口和网络药房所致的潜在问题ASHP战术ASHP2007-2008LEADERSHIPAGENDA

－PriorityI:

Improvemedication-usesafetyinhospitalsandhealthsystems第43页,共83页，2024年2月25日，星期天如何书写药物安全预警报告?第44页,共83页，2024年2月25日，星期天已确定的严重不良反应发生率药品ADR发生率氯霉素再障1/60,000氟烷黄疸1/10,000口服避孕药DVT1/10,000MI1/10,000曲格列酮肝毒性1/10,000第45页,共83页，2024年2月25日，星期天检测到1、2、3例ADR所需的病例数（95％可信）1/1003004806501/2006009601,3001/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000ADR发生率监测不良反应所需的病例数

1例2例3例第46页,共83页，2024年2月25日，星期天当已知背景发生率时要观察到治疗组的情况所需的病例数对照组大小ADR背景发生率其他的药物反应发生率1/1001/1,0001/10,000相当于治疗组1/101300320002,300,0001/1003300220,00022,000,0001/1000200002,000,000200,000,000第47页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA预警报告表新药预警报告表病人安全预警报告不良事件、产品问题和用药差错报告自愿报告表假药预警网第48页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA新药预警报告表第49页,共83页，2024年2月25日，星期天FDA新药预警报告表(略)

OMBNo.0910-0001,EXP.Date:May31,2008报告形式*初始*随访*最后药品名称：通用名、商品名发生问题的公司名和地址剂型、规格和包装大小批号失效期发生问题的日期，或问题首次被反馈到填表者处的日期问题是如何发现的陈述问题引起问题的可能原因防止问题再发生可能采取的手段（如果有）姓名、地址、邮编、电话、递交日期第50页,共83页，2024年2月25日，星期天例曲格列酮罗氏芬培高利特替加色罗JAMA2001，286：831-833，中国处方药2008-72：60第51页,共83页，2024年2月25日，星期天病人安全预警第52页,共83页，2024年2月25日，星期天注射用药应注意的内容复配终产品浓度计算稀释液溶液的稳定性给药速率配伍特别操作要求如避光特别技术要求如渗透压第53页,共83页，2024年2月25日，星期天不良事件、产品问题和用药差错自愿报告表第54页,共83页，2024年2月25日，星期天第55页,共83页，2024年2月25日，星期天第56页,共83页，2024年2月25日，星期天第57页,共83页，2024年2月25日，星期天2008-1-31第58页,共83页，2024年2月25日，星期天芬太尼贴剂安全使用2001年、2005年、2007年FDA曾致医生信，提醒注意安全使用起效慢，病人自行多贴过量用新贴剂前忘记撕掉旧贴贴药部位热敷或用电热毯病人发烧时必须停用出现呼吸困难，嗜睡，呼吸变慢或头晕等症状时必须就医台湾医药新闻2006-6-26，FDA200712警示第59页,共83页，2024年2月25日，星期天假药预警网络第60页,共83页，2024年2月25日，星期天

关注国内外的消息－相当于预警信号ASHP每日新闻2008－4－22ASHP每日新闻2008－4－28第61页,共83页，2024年2月25日，星期天警惕银杏叶制剂中的银杏酸含量我国已批准116个银杏叶制剂（片，胶囊，软胶囊，注射剂，颗粒，分散片，滴丸，口服液等）银杏叶有效成分-银杏黄酮/内酯银杏酸2007-1-19医药经济报第62页,共83页，2024年2月25日，星期天AA抗氧剂透光率第63页,共83页，2024年2月25日，星期天紫杉醇辅料问题CASTPHILTMCremophor®EL肝脏毒性无AST、ALT升高神经毒性无出现痉挛2006-7BMS中国肿瘤药物事物部第64页,共83页，2024年2月25日，星期天眼用制剂中抑菌剂的合理使用和质量控制USP对抑菌剂质控的要求BP对抑菌剂质控的要求ICH对抑菌剂质控的要求我国现况趋势治疗型制剂预防型眼用制剂宁黎丽，眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制，中国药学杂志2007,42(23):1838第65页,共83页，2024年2月25日，星期天对化药杂质的指导原则杂质分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质（ICH对化药申报时关于杂质的指导原则）条件药品日摄入量≤2g药品日摄入量>2g报告新药原料药中表观量(报告限）≥0.05％的杂质（以原料药的响应因子计）≥0.03％的杂质（以原料药的响应因子计）需进行杂质结构鉴定（鉴定限）≥0.1％≥0.05％需进行杂质生理活性评估（评估限）≥0.15％≥0.05％2005CP药品杂质分析指导原则：表观含量≥0.1％的杂质、<0.1％的具有较强药理作用的杂质或毒性杂质予以定性，或确证其结构20071221BPA年会胡昌勤讲《高风险抗生素品种的质量控制》第66页,共83页，2024年2月25日，星期天输液器材输液器材对某些药物的吸附药液中的溶剂或表面活性剂对管材添加剂的溶出严格避光注射剂塑料软袋材质，出液口方式容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理第67页,共83页，2024年2月25日，星期天输液袋材质问题PVC增塑剂主要为DEHP（邻苯二甲酸乙酯）添加量常在20~40%重量比PVC输液剂中的含量为5ppm，超过饮用水规定（6ppb）的830倍日本目前已把PVC排除在输液剂包材外大冢propyflex软袋第68页,共83页，2024年2月25日，星期天段更利等，3种硝酸酯类注射液的制剂质量分析，中国新药与临床杂志2002，21（10）：595I、II-0.5ml本品加4.5mlG或NS（相当于稀释10倍），标准氯化钠注射液渗透压为286mmol/L,A(异舒吉)在紧急情况下无须稀释可直接给药渗透压高的原因是分别含23~28%，17~23%（kg/L）的助溶剂丙二醇第69页,共83页，2024年2月25日，星期天关注药物输注的速度与疗效氨基酸类药物高渗，对老年应注意.特别是肾病患者脂肪乳输注太快,引起脂质代谢紊乱氨茶碱,林可,氨基糖苷类,苯巴比妥,利多卡因等治疗窗窄,PK差异大，滴速过快会使稳态血浓>治疗范围成毒性;滴速过慢则达不到有效浓度,不起效林可应严格掌握静滴速度,心内膜炎患者尤是,过快可心跳停止万古霉素静脉滴注过快可引起"红人综合征“滴注要在1h以上:阿昔洛韦、喹诺酮类输多巴胺,间羟胺,异丙肾,酚妥拉明等血管活性药时应密切观察血压,心率,脉搏,四肢温度及尿量宋申亮，药物输注速度在临床中的重要性

第70页,共83页，2024年2月25日，星期天给药途径警示MTX、Arc-C鞘内注射因局部浓度过高可造成脊髓一时性缺血、水肿压迫脊髓神经MTX、Arc-C二联、三联鞘内注射作为一、二线用于预防和治疗中枢神经系统白血病已是经典的治疗方案长春新碱不得鞘注阿糖胞苷（赛德萨）鞘注时可用无防腐剂的0.9%氯化钠配制，并立即使用切勿使用含有苯甲醇的稀释液

第71页,共83页，2024年2月25日，星期天相互作用加重不良反应－维库溴铵静注致过敏性休克胰腺瘤切除术术前麻醉诱导：咪达唑仑1mg/芬太尼50mg/地塞米松5mg/丙泊酚160mg/罗库溴铵50mg，补充用肌松药：维库溴铵4mg抗生素:甲硝唑0.915g/特治星4.5g(哌拉西林/他唑巴坦)非去极化型肌松药维库溴铵引起的过敏性休克第72页,共83页，2024年2月25日，星期天高危药物

（可引起死亡或严重伤害）胰岛素阿片类和镇痛药氯化钾/浓磷酸盐静脉抗凝剂（肝素）浓度高于0.9%的氯化钠溶液安全警示按严重性频率临床重要性20080408修正InstituteforSafeMedicationPractices来评价和接受孙阳材料p20从现在开始：从高危药做起第73页,共83页，2024年2月25日，星期天第74页,共83页，2024年2月25日，星期天关注药物基因组学在未来治疗领域的发展……

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August16,2007

FDAApprovesUpdatedWarfarin(Coumadin)PrescribingInformation

NewGeneticInformationMayHelpProvidersImproveInitialDosingEstimatesoftheAnticoagulantforIndividualPatientsTheU.S.Foo