药理学肾上腺皮质激素类药

药理学肾上腺皮质激素类药一、肾上腺皮质激素分泌与调节

(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物

盐皮质激素—球状带分泌15%

（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素—束状带分泌78%

（氢化可的松；可的松等）性激素—网状带分泌7%

（雄激素；少量雌激素）外内肾上腺皮质第2页,共38页，2024年2月25日，星期天

肾上腺皮质第3页,共38页，2024年2月25日，星期天皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺第4页,共38页，2024年2月25日，星期天二、化学结构及构效关系第5页,共38页，2024年2月25日，星期天肾上腺皮质激素基本结构第6页,共38页，2024年2月25日，星期天肾上腺皮质激素维持生理功能

必需基团

基本结构为甾核

C3的酮基

C4-5的双键

C20的羰基第7页,共38页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱第8页,共38页，2024年2月25日，星期天C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

第9页,共38页，2024年2月25日，星期天盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联第10页,共38页，2024年2月25日，星期天第一节糖皮质激素第11页,共38页，2024年2月25日，星期天

一、体内过程

口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时

90%以上与血浆蛋白结合80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合人工合成品与CBG结合较少(70%)第12页,共38页，2024年2月25日，星期天

主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出

可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量第13页,共38页，2024年2月25日，星期天第14页,共38页，2024年2月25日，星期天二、作用机制

经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导第15页,共38页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素受体(GR)

由约800个氨基酸构成其C端(τ2区)与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为

DNA结合区

N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关第16页,共38页，2024年2月25日，星期天GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应第17页,共38页，2024年2月25日，星期天GR受体激活后的反应

GCS与GR结合→Hsp90被解离→GCS-GR复合物活化→进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合→相应转录增加或减少→通过mRNA影响蛋白质合成→效应第18页,共38页，2024年2月25日，星期天GR—Hsp90（胞浆、无活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR（活化型）进入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－与靶基因启动子（promoter）序列

的糖皮质激素反应成分（GRE）

结合，或与负性糖皮质激素

反应成分（nGRE，-GRE）结合。

mRNA转录↑或↓,

↓影响介质蛋白合成

（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）第19页,共38页，2024年2月25日，星期天图34-2糖皮质激素对基因转录的影响第20页,共38页，2024年2月25日，星期天三、药理作用1、对代谢的影响：(小剂量；生理剂量）

1）糖代谢升高血糖（糖原合成）2）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）3）脂肪代谢促进四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙第21页,共38页，2024年2月25日，星期天2.抗炎作用（治疗量；药理剂量）

特点:强大、非特异性、只抗炎不抗菌，只是提高机体对炎症的耐受能力。非特异性：1）对各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）都有强大的抗炎作用。2）炎症的不同时期：①早期：利端：炎症初期红、肿、热、痛症状减轻。弊端：因抗炎不抗菌，容易导致感染扩散。

②晚期：利端：抑制炎症后期肉芽组织生成，防止瘢痕形成。弊端：抑制炎症后期肉芽组织生成，延缓创口愈合。第22页,共38页，2024年2月25日，星期天作用机制1）抑制炎性介质的产生与释放诱导淋巴细胞合成脂皮素-1→抑制磷脂酶A2（PLA2）→影响花生四烯酸代谢→炎症介质PGE2、PGI2、LTA4等↓→抗炎。2）抑制细胞因子的产生抑制粘附因子的产生

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应，而这些因子能促进白细胞向炎症部位游走。3）抑制NO生成：诱导型NO合酶（NOS）和环氧化酶的表（NO↑→血浆渗出、水肿形成、组织损伤），GCS通过抑制NOS的基因表达，使NO生成减少而发挥抗炎作用。4）降低炎症的血管反应：第23页,共38页，2024年2月25日，星期天3.免疫抑制作用与抗过敏作用

对免疫反应的许多环节都有抑制作用：1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理2）加速淋巴细胞的破坏与解体；也可使淋巴细胞移行至血液以外的组织（如骨髓、肝脏等）3）干扰体液免疫，使抗体生成减少4）消除免役反应所致的炎症反应第24页,共38页，2024年2月25日，星期天4.抗毒作用：

1）指内毒素，不是中和和破坏内毒素，而是提高机体对细菌内毒素的耐受力。

甲乙安慰剂糖皮质激素

内毒素AA

A→死亡＞100A→死亡立即抽血A100A2）抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放第25页,共38页，2024年2月25日，星期天5.抗休克作用1）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩

2）扩张痉挛收缩的血管，改善微循环第26页,共38页，2024年2月25日，星期天6.其他作用

1）血液与造血系统

红细胞、血红蛋白增加；血小板增多；中性白细胞数量增加；淋巴细胞数量减少;嗜酸性粒细胞减少;嗜碱性粒细胞减少2）中枢神经系统：减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;3）对消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化但大剂量可诱发或加重溃疡4）骨质脱钙，骨质疏松第27页,共38页，2024年2月25日，星期天药理作用与临床用途1.对代谢的影响→→→→替代疗法2.抗炎作用→→→→→→抗严重感染重要部位的一般感染3.抗免疫作用→→→→免疫反应性疾病过敏性疾病4.抗毒作用→→→→→→退热5.抗休克作用→→→→→各种休克的治疗6.对血液系统的影响→→→→血液病的治疗第28页,共38页，2024年2月25日，星期天四、临床应用1.替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除2.严重感染（合用足量有效的抗生素）严重急性感染重要部位的一般感染,防止某些炎症后遗症。

第29页,共38页，2024年2月25日，星期天3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病器官移植排斥反应第30页,共38页，2024年2月25日，星期天4.抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素5.血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等6.局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎第31页,共38页，2024年2月25日，星期天五、不良反应1.长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症；2)诱发或加重感染；3)诱发或加重溃疡；4)心血管系统并发症；5)骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；6)其他:精神失常等;第32页,共38页，2024年2月25日，星期天其他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）第33页,共38页，2024年2月25日，星期天2.长期应用突然停药引起的反应:1)医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）2)反跳现象及停药症状:反跳现象:原病复发或加重停药症状:出现原来疾病没有的症状（加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）第34页,共38页，2024年2月25日，星期天六、禁忌症

严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹等。第35页,共38页，2024年2月25日，星期天七、用法与疗程1.大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克2.一般剂量长期疗法免疫性疾病、恶