药理学课件氨基糖苷类抗生素

药理学课件氨基糖苷类抗生素第三代第二代第一代红霉素(erythromycin)

麦迪霉素乙酰螺旋霉素阿奇霉素罗红霉克拉霉素(书上没有:幽门螺杆菌有效)地红霉素泰利霉素(telithromycin)，2003年首次上市1.按时间分类2.根据化学结构分类14元、15元、16元大环内酯类大环内酯类抗生素分类第2页,共42页，2024年2月25日，星期天1.抗菌谱（窄），但较青霉素略广抗菌作用G+球菌：敏感金葡菌、链球菌G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌其它：螺旋体、放线菌⑴与青霉素G抗菌谱相似针对第一代第3页,共42页，2024年2月25日，星期天部分厌氧菌(除脆弱拟杆菌和梭杆菌属外）有效军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有效⑵略广（不相似）★★抗菌作用2.抗菌活性：常用量速效抑菌，高浓度杀菌第4页,共42页，2024年2月25日，星期天抑制肽酰基tRNA转移反应(16元)抑制肽酰基tRNA移位反应(14元)与50S核糖体亚基结合影响肽链延伸抗菌作用机制作用机制—抑制细菌蛋白合成第5页,共42页，2024年2月25日，星期天⑴产生耐药性的机制产生灭活酶;靶位结构改变;摄入减少;外排增加⑵特点①本类药物存在不完全交叉耐药性：※对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。※对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感。※对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。②与

-内酰胺类无交叉耐药耐药性第6页,共42页，2024年2月25日，星期天→败血症或肠炎首选1.耐青霉素的轻中度金葡菌感染及青霉素过敏者2.军团菌、弯曲杆菌支原体衣原体白喉带菌者

临床应用→肺炎→婴儿肺炎及结肠炎3.其他G+菌感染以及放线菌病、梅毒等治疗注射:此类药不透过血脑屏障第7页,共42页，2024年2月25日，星期天代表药----红霉素⒉不良反应⑴直接刺激反应口服——胃肠道反应(主要）静滴——血栓性静脉炎。⑵肝损害表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药可恢复正常。⑶伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。

⒈抗菌作用、临床应用同前第8页,共42页，2024年2月25日，星期天与红霉素比较有以下特点：体内过程与红霉素相似；抗菌谱与红霉素相似；抗菌活性与红霉素相似或略低；用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素者不良反应较红霉素轻其他第一代大环内酯类第9页,共42页，2024年2月25日，星期天第二代大环内酯类特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，生物利用度提高；血药浓度及组织浓度高；半衰期延长；抗菌谱更广，抗菌活性增强(尤其是对G－菌)；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；不良反应较少第10页,共42页，2024年2月25日，星期天第二节林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)【抗菌作用】与红霉素相似？抗菌谱：G+菌、各类厌氧菌、部分需氧G－球菌人型支原体和沙眼衣原体克林霉素＞林可霉素无效菌：G－杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支原体与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。注意：与大环内酯类竟争同一作用部位，

合用产生拮抗作用【作用机制】抗菌活性：抑菌第11页,共42页，2024年2月25日，星期天【耐药性】

两药间存在交叉耐药与大环内酯类也存在交叉耐药耐药机制与大环内酯类相同【体内过程】

两药均不易透过血脑屏障，但炎症时脑组织

可达有效治疗浓度主要特点：骨组织分布浓度高第二节林可霉素类抗生素第12页,共42页，2024年2月25日，星期天【主要不良反应】

胃肠道反应；

伪膜性肠炎（难辨梭状芽胞杆菌）

———用万古霉素、甲硝唑治疗中性粒细胞减少

肝功能异常【主要应用】⑴金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）。⑵厌氧菌感染⑶敏感的需氧菌感染第二节林可霉素类抗生素第13页,共42页，2024年2月25日，星期天第三节多肽类抗生素万古霉素类代表药万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素(demethylcancomycin)替考拉宁(teicoplanin)主要对G＋菌具有强大杀菌作用，尤其是对MRSA和MRSE抗菌作用作用机制：阻碍细胞壁合成第14页,共42页，2024年2月25日，星期天不良反应临床应用⑵对β-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染及其他抗生素引起的伪膜性肠炎。⑴仅用于严重的G＋菌感染，特别是MRSA、

MRSE和肠球菌属所致感染（多重耐药菌株感染）耳毒性、肾毒性、过敏反应、胃肠反应第15页,共42页，2024年2月25日，星期天第四十一章氨基糖苷类抗生素p404aminoglycosides定义(自学)分类(了解)共性(掌握)常用药物(掌握)第16页,共42页，2024年2月25日，星期天分类根据来源链霉菌素属天然类小单孢菌属链霉素(streptomycin)

新霉素(neomycin)卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin

)大观霉素庆大霉素(gentamicin

)西索米星、小诺米星福替米星人工半合成类奈替米星(netilmicin)阿米卡星(amikacin

)

依替米星、异帕米星、阿帕卡星第17页,共42页，2024年2月25日，星期天阿米卡星 (1972年

)

链霉素(1944年

)

新霉素(1949年

)卡那霉素(1957年

)

妥布霉素(1963年

)庆大霉素(1963年

)奈替米星(1970年

)依替米星异帕米星

第一代第二代第三代第四代1998年后产生根据时间分类第18页,共42页，2024年2月25日，星期天（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似氨基糖苷类抗生素共性第19页,共42页，2024年2月25日，星期天【基本结构】苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷第20页,共42页，2024年2月25日，星期天【抗菌作用】（掌握）⒉抗菌活性杀菌⒈抗菌谱各种需氧G－杆菌强大杀菌效应⑵少数G＋球菌⑶TB杆菌：②中敏：二沙、产碱、嗜血、不动①高敏：大、肠、克、变、志、枸及铜绿假单孢菌等耐药金葡菌（MRSA/MRSE

）各型链球菌作用微弱⑷厌氧菌、肠球菌⑴需氧G－杆菌链霉素、卡那霉素、阿米卡星：无效注意：对G－球菌效果差第21页,共42页，2024年2月25日，星期天【抗菌作用机制】（掌握）⑴抑制蛋白合成（蛋白合成的全过程）①起始阶段②肽链延伸阶段③终止阶段----抑制70S始动复合物形成氨基糖苷类＋P10(30S亚基上)A位歪曲→mRNA上的密码错译异常、无能的蛋白阻止释放因子进入A位肽链不能释放70s核糖体不能解离第22页,共42页，2024年2月25日，星期天氨基糖苷类抗菌机理示意图阻止R进入A位阻止70S起始复合物的形成药物引起密码错译第23页,共42页，2024年2月25日，星期天⑵通过离子吸附作用，增加膜通透性（干扰细菌细胞壁正常通透性）氨基糖苷类的最初作用点在细菌菌体表面,其作为一种阳离子抗生素分子,能够竞争性置换细胞生物膜中链接脂多糖分子的Ca2+和Mg2+，在外层细胞膜形成裂缝，使膜通透性增加，导致K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏及药物摄取增加【抗菌作用机制】（掌握）⑶刺激菌体产生致死量的羟自由基第24页,共42页，2024年2月25日，星期天

最近有学者提出，羟自由基的产生包括β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类在内的多种杀灭病原微生物的共同机制。此类杀菌药与其在菌体相应作用靶点结合后，在内源性铁（来源于铁硫中心）催化下，可通过Fenton反应产生致死量的羟自由基，这些自由基能损伤蛋白质、膜脂质和DNA，最终导致细菌死亡【抗菌作用机制】（掌握）第25页,共42页，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特点(熟悉)】⑥杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关①对静止期细菌有效②只对需氧菌有效（厌氧菌没有足够的能量用于对药物的摄取）③碱性环境中抗菌活性增强④PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。⑤具有FEE第26页,共42页，2024年2月25日，星期天【耐药性】（了解）

1.产生钝化酶

磷酸化酶，核苷化酶，乙酰化酶；2.细胞膜通透性下降

如绿脓杆菌对链霉素的耐药；3.修饰靶蛋白（P10蛋白）

如结核杆菌对链霉素耐药；4.缺乏主动转运功能

如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。第27页,共42页，2024年2月25日，星期天1、吸收极性和解离度均较大,胃肠吸收极少或不吸收

2、蛋白结合率低，主要分布细胞外液①肾皮质、内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长。②不能透过血脑屏障，脑膜炎时也难达有效治疗

浓度

3、主要经肾小球原形排泄(90%)

有利：尿中浓度高，治疗尿路感染不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害。【体内过程熟悉】第28页,共42页，2024年2月25日，星期天耳毒性肾毒性神经肌肉麻痹过敏反应【不良反应（掌握）】第29页,共42页，2024年2月25日，星期天⒈耳毒性内耳淋巴液中药物浓度过高柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用障碍Na＋-k＋-ATP酶功能障碍毛细胞功能损伤耳蜗N损伤第Ⅷ对脑N损害前庭N损伤头昏、视力减退眼球震颤、眩晕恶心、呕吐耳鸣听力减退永久性聋【不良反应】原因：表现：第30页,共42页，2024年2月25日，星期天第31页,共42页，2024年2月25日，星期天！注意①警惕先兆症状，并定期作听力检查。②避免与其他具有耳毒性的药联合如：万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇③儿童、老年、孕妇慎用④中枢抑制药与氨基糖苷类联合要慎重H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。【不良反应】第32页,共42页，2024年2月25日，星期天【不良反应】2、肾毒性药物在肾皮质蓄积→肾小管(近曲小管)细胞溶酶体破裂→线粒体损害→钙调节转运过程受阻→→肾小管肿胀→急性坏死⑴原因⑶注意①避免合用有肾毒性的药物合用如：中效利尿药、顺铂、第一代头孢、万古霉素等②定期查肾功；肾功能减退者不用③监测尿量：8h尿量＞240ml(＜240ml，立即停药)⑵表现：略第33页,共42页，2024年2月25日，星期天3、神经肌肉麻痹发生率相对较低，但危害性大与给药剂量和给药途径有关最常见：大剂量腹膜内或胸膜内应用或静脉滴注速度过快【不良反应】第34页,共42页，2024年2月25日，星期天肌肉Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+原因氨基糖苷类第35页,共42页，2024年2月25日，星期天氨基糖苷类钙结合部位（突触前膜）＋N末梢释放Ach抑制神经肌肉接头传递阻断骨骼肌松驰（肢体瘫痪，呼吸衰竭

箭毒样阻断作用）Question1.为什么会出现心肌抑制、血压下降？2.如何处理？原因第36页,共42页，2024年2月25日，星期天⑴促进释放⑵减少ACh分解钙剂抗AChE药—新斯的明！注意①避免与肌松药、全麻药合用②血钙过低、重症肌无力者

慎用或禁用第37页,共42页，2024年2月25日，星期天4、过敏反应挽救：注射肾上腺素＋静注葡萄糖酸钙。最严重的反应——过敏性休克其中链霉素发生率最高，仅次于青霉素G防治措施同青霉素【不良反应】第38页,共42页，2024年2月25日，星期天常用氨基糖苷类抗生素链霉素⑴抗菌作用①G－b③TBb（抑菌）②

G＋球菌（较好）特效土拉菌鼠疫b--布氏b较好免热病鼠疫结核病常用药岩石热或波状热/塞浦路斯热+四环素类心内膜炎+青霉素G首选链球菌肠球菌首选首选常用⑵临床应用⑶不良反应过敏反应、耳毒性常见，且出现早。第39页,共42页，2024年2月25日，星期天⑵应用①严重的G－b感染的首选药。