药物工艺路线设计和选择

药物工艺路线设计和选择第3章药物工艺路线设计和选择本章要求：掌握工艺路线设计原则；掌握从剖析药物结构入手,用倒推法设计一般药物合成路线的方法第2页,共103页，2024年2月25日，星期天3.1设计药物合成路线的目的3.1.1基本概念①

全合成：由结构比较简单的化工原料经一系列化学合成过程制得化学合成药物称为全合成。②

半合成：由已具有一定基本结构的天然产物经过结构改造而合成制得化学合成药物称为半合成。③

药物的工艺路线或技术路线：把药物多种合成路线中具有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。第3页,共103页，2024年2月25日，星期天3.1设计药物合成路线的目的3.1.2药物合成路线设计的目的①

设计开发新药（创制新药）。②天然物的合成和结构改造。③生产已知的药物。

第4页,共103页，2024年2月25日，星期天3.1设计药物合成路线的目的3.1.3工艺路线设计的原则①化学合成途径简洁，即从原料转化成药物的路线简短；②所需的原料价格便宜，品种少且易得，并能保证供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全，无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。备注：这也是药物合成工艺路线的评价标准。第5页,共103页，2024年2月25日，星期天

从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方法。药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功能基与侧链，以及它们之间的结合情况，以便选择接合的部位；其次是考虑主环的形成方法，基本骨架的组合方式，功能基与侧链的形成方法和引入顺序。若系手性药物，还必须同时考虑其立体构型所要求的问题。综合运用有机合成化学反应和立体化学等知识，并考虑工业生产的现实性和经济效益，设计出药物的工艺路线。3.2药物合成路线设计的方法第6页,共103页，2024年2月25日，星期天3.2.1药物合成路线设计的方法药物合成路线设计方法类型反应法

倒推法逐步综合法模拟类推法分子对称法第7页,共103页，2024年2月25日，星期天

类型反应：指功能基形成的单元反应和特殊反应以及各类物质的通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基化、酰基化等。类型反应法3.2.1药物合成路线设计的方法第8页,共103页，2024年2月25日，星期天

从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。（由后一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，再依次倒推到市售化工原料）倒推法3.2.1药物合成路线设计的方法追溯求源法逆向合成法第9页,共103页，2024年2月25日，星期天

对化学结构具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，合成路线设计比较困难时，可根据骨架的组合方式和构成方法，功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工艺路线设计，即先合成几大块（中间体）再将几大块综合起来，该法主要用于天然药物的合成。逐步综合法3.2.1药物合成路线设计的方法第10页,共103页，2024年2月25日，星期天

对于化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，当文献资料中无现成的合成方法，或有但不适合工业生产时，可仿照类似化合物的方法进行工艺路线设计。如：文献有氯苯的合成工艺，在设计溴苯的工艺路线时就可采用该方法。

缺点：化学反应是以实验为基础的，有时候并不完全可靠，能合成类似物的方法不一定能合成新化合物。模拟类推法3.2.1药物合成路线设计的方法第11页,共103页，2024年2月25日，星期天分子对称法3.2.1药物合成路线设计的方法

对某些分子进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。第12页,共103页，2024年2月25日，星期天3.2.2倒推法及其应用示例倒推法：就是将一个药物的化学结构式，根据有机化学的基本概念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步往前推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。

一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐步倒推可设计出不同的合成路线来。第13页,共103页，2024年2月25日，星期天抗疟药乙胺嘧啶的合成3.2.2倒推法及其应用示例例如第14页,共103页，2024年2月25日，星期天现有市售杂环中间体很少，必须合成，因此应先开环；嘧啶环除五位较易取代外,其他位置均不易，因此取代基要先准备好；比较薄弱的、易断的是碳杂原子键，如：C-N,C-O,C-S,C=C。C-C键最稳定，不易开环；嘧啶环上的氨基不能采用硝化还原得到，要么原料带氨基，要么带氰基再还原；合成杂环最常用的物质是硝酸胍。合成思路3.2.2倒推法及其应用示例第15页,共103页，2024年2月25日，星期天

利用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或三个以上连接部位形成顺序，即各结合点的单元反应顺序可以有不同的安排时，不仅要从理论上合理安排，必要时还须通过实验室研究加以比较选定。3.2.2倒推法及其应用示例例如抗真菌药克霉唑（Clotrimazole）第16页,共103页，2024年2月25日，星期天3.2.2倒推法及其应用示例

首先切C-N断键，得到一个中间体邻氯苯基—二苯基氯代甲烷（2）和咪唑；化合物（2）有不同的合成方法。路线一化合物（3）有难闻气味，有时对人体产生不良的过敏反应。

格氏反应要求高度无水操作，溶剂用乙醚易燃易爆，工艺设备上需要有相应安全措施。第17页,共103页，2024年2月25日，星期天3.2.2倒推法及其应用示例路线二

路线虽短，但游离基反应要么光照下通氯气，要么加游离基促进剂，且氯气对设备腐蚀严重，污染环境，对设备和反应条件要求高，反应中有几种产物的混合物。第18页,共103页，2024年2月25日，星期天路线三3.2.2倒推法及其应用示例

路线虽长，但该反应条件温和，原辅材料易得，无氯化反应的缺点，收率较高，四步总收率为理论量的60%，更适于工业生产。第19页,共103页，2024年2月25日，星期天3.2.3

小结

从上述例子看出，所谓合成路线实际上是各种单元反应的合理应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的部位不同，就有不同的合成路线，只要掌握结构特点，应用相应的单元反应，就可以设计出不同的合成路线。第20页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3药物结构特点与形成键的方法

各种键的形成由于结构特点不同，因而所用的方法和原料不同，掌握结构特点，熟悉有机反应是掌握倒推法的基础。第21页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）①

氰基与氨基反应：氰基与氨基加成，如：2，4-二氨基-6-羟基嘧啶合成第22页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）②

氮原子的烷基化第一、第二氮原子和卤烃缩合，可形成C-N键，如：克霉唑第23页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）又如：甲灭酸第24页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）③

酰卤、酸酐、酯的胺解（如：镇痛药芬太尼）第25页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）④亚胺还原（例1：芬太尼）第26页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）例2、麻醉药品氯胺酮(ketamine)第27页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）⑤

胺与活泼双键加成

如在芬太尼的合成中，氨（胺）与丙烯酸酯加成是药物合成中非常有用的中间体。第28页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）⑥

曼尼希反应

在芳酮的α碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便的引入氨甲基。例如：盐酸苯海索的中间体第29页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）⑦

氨（胺）与环氧化合物反应

氨（胺）与环氧化乙烷加成可以在氮上引入羟乙基，是合成氮芥类化合物的重要中间体第30页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）例1：ß-受体阻滞剂心得安：第31页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）例2：美散痛的中间体第32页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）⑧Leuckart反应

用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如：扑尔敏最后一步胺化第33页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.1C-N键的形成（切断）⑨

胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类第34页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（一）C-O键的形成

C-O键主要以酯和醚的形式存在于药物结构中，所以C-O键的形成主要是指酯和醚的合成。酯键多可增大药物的脂溶性。第35页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成1、酯的合成：（1）酸+醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（Meclofenoxate),主要用于治疗重伤性休克和老年精神病。第36页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（2）酰氯+醇

羧酸活性不够时就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸来，价格更贵。如：喷托维林（Pentoxyverine)又名咳必清，镇咳作用。第37页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（3）酯交换抗胆碱药格龙溴胺（GlycopyrroniumBromide)用于治疗胃痉挛，又称胃长宁（商品名）第38页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成2、醚键的切断：（1）醇—醇脱水：镇咳药咳平第39页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（2）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体：第40页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成(3)酚钠与卤代化合物作用由我国研制创造的抗肿瘤新药嘧啶苯芥（Uraphetin)：第41页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（二）C-S键的切断C-S键除可用C-O键类似的方法合成外还可以通过以下方法合成。第42页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（1）卤代化合物与多硫化钠作用，如脑功能改善药脑复新(Pyrithioxine)：第43页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成(2)直接与硫磺作用，如抗精神病药三氟拉嗪中间体噻嗪环催化剂第44页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.2C-O键和C-S键的形成（3）重氮盐与硫酚作用：如安定类药泰尔登中间体第45页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断（1）醇羟基脱水醇羟基特别是第三醇羟基（叔醇）在盐酸中回流极易脱水形成双键，例如：抗精神病药阿米替林（Amitriptyline)第46页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断抗精神病药泰尔登第47页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断（2）醛醛缩合具有α-β不饱和醛结构的化合物可以通过两分子醛在碱性条件下作用制得，如抗血吸虫病药呋喃丙胺。第48页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断注：先氧化后硝化，若反过来的话，则不能保证混酸不使醛基氧化，造成产物不纯。该反应应用较多，但因有副反应、有氧化很难得到纯净的产物。有时候即使纯度达到95%也不能满足作为药物的要求。第49页,共103页，2024年2月25日，星期天（3）Perkin反应具有α-β不饱和酸结构特点的化合物可以通过芳醛酐作用制得，例如钙拮抗剂心可定（Segontin）：3.3.3碳碳双键的切断第50页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断(4)Witting反应利用Wittig试剂与醛基反应可得到双键化合物。例如镇痛药苯噻啶（Pizotifenum)：第51页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断(5)醛酮与活泼亚甲基作用醛酮的羰基与活泼亚甲基作用缩合，得到双键化合物，如抗癫痫药乙琥胺的中间体：又如：第52页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断(6)原甲酸酯与活泼亚甲基作用原甲酸酯与活泼亚甲基脱去两分子醇得到双键化合物，如：A、乙氧基亚甲基丙二酸酯（EMME）:第53页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.3碳碳双键的切断B、氯喹中间体:第54页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断

C-C单键的形成方法有很多，但不同特点的C-C键由不同反应所生成，根据不同的特点选择不同的反应，对设计合成路线很有意义。第55页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（1）相邻两个碳原子都带有活泼性基团（如-NH2、-OH、苯基等）的C-C单键：例如：氯霉素（左旋）

侧链有3个C-C单键，且碳原子上都有活泼基团，因此a，b，c三个部位都可以切断，目前有的不同的合成路线基本上都是根据这三个切断的部位设计的。第56页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断a处切断：第57页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断

该路线实验室可行，但生产中最终未施行。原因：丝氨酸价格较贵，又容易消旋，还需要保护氨基，硝化时有邻对位异构体需要分离，合成路线长。第58页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断b处切断：

此路线较短，同时在丝氨酸拆分异构体（S，R）型转型容易解决。但此路线制得的氯霉素熔点和旋光性都略差，故未能上生产。第59页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断C处切断：苯乙酰化，避免催化空气氧化第60页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断

此路线虽长，但所用原料均为价廉易得的，各步收率较高，成本较低，目前我国采用本路线。

说明：上述方法制得的氯霉素均为混旋体，而有生理活性的为右旋体，因此得到混旋体后还必须经过拆分。当然也可以用适当的原料立体定向的合成。如：第61页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断第62页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（2）羰基α碳和β碳之间的C-C单键，尤其是甲基酮。乙酰乙酸乙酯路线1：路线2：路线2在工业上行不通，因为卤代丙酮不是现成的化合物，且R为一不确定基团。第63页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断例如止咳酮中间体的合成：第64页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（3）羧酸α碳与β碳之间的C-C单键卤代化合物与丙二酸酯缩合，经水解脱羧得到增长碳链的羧酸第65页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（4）与羧酸相连C-C单键卤代化合物与氰化钠（orKCN）作用，再水解的羧酸第66页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（5）羧基β，γ碳之间的C-C单键例如：丙二酸酯进行Michael反应加成后经水解脱羧得到戊二酸第67页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（6）带羰基或羟基的脂肪环中，与羰基或羟基相连的C-C单键羧酸双酯经狄克曼缩合，再水解脱羧得环酮，如：赛庚啶中间体：第68页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断

碳原子上的醇羟基一般是通过格氏反应而来。判断哪部分是酮，哪部分是格氏试剂原则：切断后产物为易得到的酮和易得到的格氏试剂。例如抗胆碱药吡啶哌立登（Biperiden)。（7）与带有羟基或羰基碳原子相连C-C单键商品名安克痉，用于治疗震颤麻痹第69页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断CH3第70页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断例2：抗真菌药克霉唑中间体第71页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断例3：安定药物氟哌醇啶中间体若用作为格氏试剂不容易CH3Cl为气体。第72页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断例4:三氟哌啶苯中间体第73页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断（８）带有一个双键的六元环，在双键两侧的两个α，β碳间的碳碳单键双烯组分与烯烃通过Diels-Arder反应得到含双键的六圆环，如：安克痉中间体：第74页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.4碳碳单键的切断又如：止血环酸中间体第75页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（一）咪唑环的合成Rodjisjsewski反应：（加成脱水）（1）纯咪唑环的合成第76页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（２）有取代或双键被部分饱和的咪唑环的合成甲硝唑，（Meronidazole）抗厌氧菌若环氧乙烷换成环氧丙烷，药物为噻克硝唑，效果比甲硝唑好。乙氰，一般用作溶剂，此处做反应物第77页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成酚妥拉明（Phentolamine）：扩张血管用于治疗休克工业上用ClCH2CN环合效果不是很好，一般采用加乙醇第78页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成拟肾上腺素药萘甲唑啉Ｎaphazoline 第79页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（１）４，６－二羟基嘧啶：如：磺胺－６－甲氧基嘧啶(二）嘧啶环的合成抗肿瘤药物一般带有嘧啶环。第80页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（２）４,６-二羟基-５-甲氧基嘧啶如：周效磺胺：第81页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（３）２,４,６-三氨基嘧啶第82页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（４）２,４-二羟基-５,６-二氨基嘧啶第83页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成（三）二氢吡啶环的合成心脑血管药尼非地平（Nifedipine)第84页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成洛美沙星(四)喹诺酮环的合成（即沙星类药物）第85页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成

噻唑烷二酮类药物可提高肌体对胰岛素的敏感性，目前已上市的药品主要有三种，日本两种美国一种。（五）噻唑烷二酮的合成第86页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成美国斯克公司上市的罗格列酮：a，b，c部分均可进行结构修饰而不产生新药，c部分还可制成开环。第87页,共103页，2024年2月25日，星期天3.3.5杂环的合成日本普田上市的吡格列酮：*两条路线体现了知识产权的保护问题，两种药物结构相似但合成路线不一样，互不侵权。第88页,共103页，2024年2月25日，星期天课堂作业运用倒推法完成下列路线设计：第89页,共103页，2024年2月25日，星期天课后作业

任选一种药物，对其合成路线进行综述。要求：以科技论文的格式写出综述。交作业时间：14周四第90页,共103页，2024年2月25日，星期天3.4工艺路线的选择和评价3.4.1选题（课题来源）

a、查资料（国内外目前开发上市的，符合我国国情的题目）；

b、从天然产物中发现新的化合物和化学结构；

c、对现有生产环节进行技术革新（解决生产问题）。第91页,共103页，2024年2月25日，星期天3.4.2药物合成工艺路线选择（1）原辅材料的供应没有稳定的原辅材料的供应就不能组织正常生产，选择工艺路线时首先考虑的就是每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源和供应情况，同时还要考虑原辅材料的价格及运输问题。

原辅材料的价格直接影响到成本，对于准备选用的工艺路线，应根据已找到的操作方法列出各种原辅材料的名称、规格、单价、产物收率。从而计算出单耗。单耗：生产一公斤产品所需各种原辅材料的公斤数。总成本：各种原辅材料成本之和。第92页,共103页，2024年2月25日，星期天3.4.2药物合成工艺路线选择例1：生产抗结核病药异烟肼需要4-甲基吡啶，有两条合成路线：若制药厂附近有生产电石的化工厂，则可以选用路线（1），乙炔直接用管道输送过来；而如果附近没有乙炔供应的企业则选用乙醛为起始原料。例2：SMZ的生产，常用路线有3条，选择不同路线的主要原因是：原料易得，价廉且符合地区要求。第93页,共103页，2024年2月25日，星期天3.4.2药物合成工艺路线选择第94页,共103页，2024年2月25日，星期天相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。（2）化学反应类型的选择“平顶型”反应：