药动学合理用药

药动学合理用药第一节药物的体内过程

包括药物从进入机体到排出体外的全过程。

药物的体内过程示意图：？起效的快慢？作用持续的时间药物制剂（崩解、溶解）吸收血液循环（游离型结合型）分布通过代谢、排泄等途径从体内消除作用部位肝、肾等发挥疗效或产生毒性其他组织暂时储存第2页,共44页，2024年2月25日，星期天生物膜第3页,共44页，2024年2月25日，星期天第4页,共44页，2024年2月25日，星期天一、药物的跨膜转运

:药物通过生物膜的过程。方式主要有被动转运和主动转运两种。1.被动转运是指药物从细胞膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运，其转运的作用力来自于细胞膜两侧的浓度梯度。此种转运包括两种类型

简单扩散（脂溶扩散）脂溶性药物水溶扩散（即滤过）小分子水溶性药物2.主动转运是指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，使药物在机体的某些部位形成高浓度聚集。3.其他转运方式体内的药物转运还可通过易化扩散、胞吞、胞饮、离子对转运的方式进行。易化扩散（需要载体）大分子水溶性药物第5页,共44页，2024年2月25日，星期天转运方式图解被动转运简单扩散

易化扩散主动转运能量？第6页,共44页，2024年2月25日，星期天跨膜转运的特点★被动转运的特点为：①药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，两侧浓度相等时达动态平衡。②不需要载体。③不消耗能量。④（影响因素）分子量小的、脂溶性高的、极性小的、非解离型药物易被转运，反之不易被转运。

溶解性：脂溶性易，水溶性难跨膜转运解离性：弱酸性药物在碱性环境易解离而不易跨膜转运——离子障原理★主动转运的特点有：①逆浓度差转运，药物转运完毕后停止转运②需要载体，载体对药物具有特异性和选择性；③消耗能量；④具有饱和性；⑤存在竞争性抑制现象，如青～和丙～。★易化扩散的特点是：①顺浓度差转运；②需要载体，载体对药物具有特异性和选择性；③不消耗能量；④具有饱和性；⑤存在竞争性抑制现象。第7页,共44页，2024年2月25日，星期天第一节药物的体内过程

二、药物的吸收吸收：药物从给药部位进入血液循环的转运过程。影响药物吸收的因素：一、给药途径吸收速度：吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤给药二、药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）三、剂型（如药物的溶出度四、机体因素：胃肠道的pH、胃排空、肠蠕动性、吸收面积大小、吸收部位的血流量等。第8页,共44页，2024年2月25日，星期天1、胃肠道给药

方式吸收部位首过消除

口服小肠粘膜有

舌下口腔粘膜无

直肠直肠粘膜基本无舌下给药最安全、最常用、最简便给药途径是？首过消除是？第9页,共44页，2024年2月25日，星期天首过消除

FirstPassElimination

(FirstPassMetabolism,FirstPassEffect）第10页,共44页，2024年2月25日，星期天2、注射给药：有无吸收过程？静脉注射iv、静脉滴注ivgtt？动脉给药？肌内注射im、皮下注射icorih3、吸入给药

肺泡吸收直径5

m左右微粒小支气管沉积直径10

m左右微粒鼻咽部喷雾剂4、鼻腔给药可避免首过效应5、局部给药皮肤局部、眼6、经皮给药用药面积脂溶性促透剂。手掌、足底吸收快？第11页,共44页，2024年2月25日，星期天1.药物吸收后首先与血浆蛋白的结合。

2.几个概念：血浆蛋白结合率、结合型药物、游离型药物。

脂溶性和给药量对结合率有影响吗？

3.药物与血浆蛋白结合后的特点：①结合是可逆的。D+PDP②暂时失去药理活性。③不易透出血管壁暂时“储存”于血液中。④两种以上的药物可能与同一血浆蛋白结合而发生竞争性抑制。例如某药为99%的结合率，与另一药竞争性结合同一蛋白而置换1%就可能中毒；新生儿用磺胺后可能发生核黄疸症。为什么营养不良患者用药后容易出现毒性反应？

三、药物与血浆蛋白的结合第12页,共44页，2024年2月25日，星期天三、药物与血浆蛋白的结合4.药物与血浆蛋白结合的意义： 血浆蛋白结合率高的药物显效慢，但作用持续时间长；反之显效快，维持时间短。第13页,共44页，2024年2月25日，星期天四、药物的分布分布：药物吸收后经过血液循环到达机体组织器官的过程称为药物的分布（药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的跨膜转运）。影响药物分布的因素主要有：1.与血浆蛋白结合

2.局部器官血流量：先分布于血流量大的器官，再分布血流量小的器官（硫喷妥钠）3.与组织蛋白的亲和力：分布不均匀碘-甲状腺4.药物的理化性质pKa和体液pH：细胞内7.0、细胞外7.4，故弱碱性药物容易进入细胞内，弱酸性药物则相反。酸药中毒碱尿排。5.特殊屏障第14页,共44页，2024年2月25日，星期天影响分布的因素血脑屏障比一般的隔膜多一层胶质细胞，一般药物难以通过，是大脑的自我保护机制。脂溶性较高、血浆蛋白结合率低、分子量小的药物，才可能透过新生儿血脑屏障发育不全；脑膜炎通透性增加胎盘屏障其通透性与一般毛细血管无显著差别所有药物均能从母体通过胎盘进入胎儿体内,只是速度较慢。故在妊娠期间应禁用对胎儿生长发育有影响的药物。血眼屏障血睾屏障第15页,共44页，2024年2月25日，星期天四、药物的生物转化

生物转化（代谢）：指药物在体内经过某些酶的作用使其化学结构发生改变的现象。

1.药物代谢的意义（变化）：药物活性减弱或消失（灭活）；（无活性）前体药物有活性（活化）；药物

仍有活性或活性增强、变得有毒性。代谢代谢代谢第16页,共44页，2024年2月25日，星期天四、药物的代谢2.代谢包括两类反应：主要在肝进行Ⅰ相反应（第一步）：氧化、还原或水解反应生成极性增高的产物。主要在肝药酶作用下发生。Ⅱ相反应（第二步）：（与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等发生）结合反应后生成极性更高，水溶性很强的易通过肾排泄的产物。3.代谢是酶促反应。催化酶有特异性和非特异性酶[指肝药酶，即细胞色素P450酶（简称CYP）]两类。第17页,共44页，2024年2月25日，星期天四、药物的代谢4.肝药酶的特点：选择性低，个体差异大，药物间可有竞争性抑制，易诱导或抑制。药酶诱导剂：指能增强药酶活性或增加药酶生成的药物。如苯巴比妥、利福平等可以加速某些药物和自身的转化，这是药物产生耐受性的原因之一。

药酶抑制剂：指能降低药酶活性或减少药酶生成的药物。较常见的有西咪替丁、异烟肼等可抑制药酶，使自身或其他药物代谢减慢，血药浓度增高，药效增强，甚至出现毒性。第18页,共44页，2024年2月25日，星期天

五、药物的排泄

排泄:指药物及其代谢产物经过机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

是主要的、最重要的排泄器官（一）肾排泄：1.肾小球滤过（主要方式）：游离型药物或代谢产物才能滤过（有图）。影响因素（肾小管重吸收药物）：解离度高、极性强、水溶性高的药物和尿量多时，不易重吸收。“酸药碱尿排，碱药酸尿排”的原因是？2.肾（近曲）小管主动转运分泌：丙磺舒竞争抑制青霉素的分泌（二）胆汁排泄（主动转运）肝肠循环（图）：有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游离药物，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环，使药物的作用时间延长。如洋地黄。（三）其它途径：肠道、肺、乳汁、唾液、汗腺、泪液等第19页,共44页，2024年2月25日，星期天肝脏肠道粪便排泄门静脉胆管肝肠循环第20页,共44页，2024年2月25日，星期天第二节药动学的基本概念一、药物的时-量关系曲线时-量关系：指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。时量关系曲线：指血药浓度-时

间曲线。单次血管外给药第21页,共44页，2024年2月25日，星期天时间AUC

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）

单位：ng

h/mL与吸收量成正比，反映进入体循环药物体的相对分量达峰时间（Tmax）血药浓度第22页,共44页，2024年2月25日，星期天二、药动学模型和消除动力学（一）房室模型（见教材P60图）一房室模型：单指数函数二房室模型：双指数函数分布相（α相）快速消除相（β相）缓慢周边室中央室logCtivαββ相消除相α相分布相中央室与周边室分布达到平衡第23页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）药物的消除动力学一级动力学（线性消除）恒比消除t1/2＝0.693/Ket1/2固定进入体内的大多数药物的消除方式零级动力学（非线性消除）恒量消除

t1/2＝0.5C0/Ke

t1/2不定，随浓度增加而延长苯妥英钠、阿司匹林、乙醇等体内药物何时以恒比消除？何时以恒量消除？第24页,共44页，2024年2月25日，星期天三、药动学的重要参数

（一）生物利用度（F）:指药物经血管外给药后能够进入体循环的相对分量（程度）和相对速度的指标。涉及tmax、cmax和AUC。是衡量药物制剂质量的一个重要指标。血管外给药AUC血管内给药AUC

供试药AUC

对照药AUC绝对生物利用度F=×100%相对生物利用度F=×100%第25页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）清除率CL指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物全部清除干净(单位是L/h或ml/min)。是肝、肾等的药物消除率的总和。Cl＝Ke×Vd＝A/AUCCl不是药物的实际排泄量。Cl总

=Cl肝

+Cl肾+Cl其它组织第26页,共44页，2024年2月25日，星期天(三)表观分布容积（Vd）指体内药物按血中同样浓度分布所需要体液的总容积，为体内药量与血药浓度之比。Vd=体内药量A/C0=FD/C0Vd不代表药物所占的真正容积，可反映：药物在体内分布的广泛程度和药物与组织结合的程度：Vd值接近血浆量，表明药物主要分布于血浆中；多数药物的Vd值很大，则表明药物大多与组织和器官有特异性结合或发生了蓄积，而血药浓度很低。可计算产生期望血药浓度的给药剂量：D=Vd×C/F第27页,共44页，2024年2月25日，星期天一级动力学t1/2临床意义：反映机体的清除能力和药物在体内消除的快慢估计药物消除速度：单次给药后，约经5个t1/2药物从体内基本消除估计达到稳态浓度需要的时间：按t1/2恒速给药，约经5个t1/2药物达到稳态浓度肝肾功能不良者，t1/2延长。(四)血浆半衰期（t1/2）血浆中药物浓度下降一半所需的时间。一级动力学t1/2＝0.693/Ke；零级动力学t1/2＝0.5C0/Ke单次给药后的消除：

t1/2

残留药量

0

100%150%

2

25%

3

12.5%

46.25%

53.13%

6

1.57%

…………第28页,共44页，2024年2月25日，星期天四、连续多次给药的血药浓度变化按一级动力学处置的药物，连续多次给药后：1.约需5个t1/2药物达到Css（此时给药速度与消除速度相等），即达到Css所需时间仅与药物t1/2有关，与给药频率无关。如果调整剂量，需再经过5个t1/2才能达到新的Css。第29页,共44页，2024年2月25日，星期天2.负荷剂量法：按t1/2给药首剂加倍，一次给药即可达到Css。除少数t1/2特长或特短的药物和按恒量消除的药物外，按此给药是有安全、快速的给药方法。第30页,共44页，2024年2月25日，星期天看图回答：若增加每日药物总量，则Css也随之升降吗？一日剂量相同，分3次和6次给药时Css相同吗？小儿可采用的给药方法。第31页,共44页，2024年2月25日，星期天本章小结药动学主要研究

，包括药物在体内的

、

、

、

及体内药物浓随时间变化的规律。被动转运的特点为：

、

、

，影响因素：。主动转运的特点：

、

、

、

、

。吸收是

。影响药物吸收的因素有

、

。最安全、最常用、最简便给药途径是

。首过消除是。什么是血浆蛋白结合率、结合型药物、游离型药物？

分布是

。分布时需要跨膜转运吗？影响药物分布的因素主要有：1.

2.

3.

4.

5.生物转化（代谢）指

。肝药酶的特点：

4点。第32页,共44页，2024年2月25日，星期天本章小结药酶诱导剂指

，如苯巴比妥，这是药物产生

的原因之一。药酶抑制剂指

。较常见的有西咪替丁。排泄指

。

是主要的、最重要的排泄器官。肾排泄药物方式有

（主要方式）和

。肝肠循环是指

。一级动力学即

消除，其t1/2固定，是

药物的消除方式。零级动力学即

消除，其t1/2随浓度增加而

。生物利用度F是

。它是衡量药物制剂

的一个重要指标。清除率CL是指

。t1/2是指

。按一级动力学处置的药物，连续多次给药后约需

个t1/2药物达到Css。按t1/2给药首剂

，一次给药即可达到Css。第33页,共44页，2024年2月25日，星期天第四章影响药物效应的因素及合理用药原则

第一节影响药物效应的因素一、医嘱方面的因素二、机体方面的因素三、药物方面的因素第34页,共44页，2024年2月25日，星期天第一节影响药物效应的因素一、医嘱方面的因素

遵医嘱用药是产生治疗效应的最基本因素。

医护的言行能起能起安慰剂“效应”，也能产生“不良反应”甚至信任危机而拒绝遵医嘱。因此正确规范的医疗言语和操作，可给患者带来极大的安慰和心理上的信赖，从而增强治疗信心和遵医嘱的依从性。第35页,共44页，2024年2月25日，星期天二、

机体方面的因素

（一）年龄

儿童：各系统尚未发育完全，对药物常比成年人敏感。如灰婴综合征、四环素牙、庆大的耳毒性。老年人：肝、肾、中枢神经系统、心生理功能衰退，对许多药物的耐受性较差。药物清除率下降，药效增强；中枢神经系统药物易引起精神错乱；易致血压下降及心律失常。

因记忆力下降，用药依从性下降，或错误使用。（二）性别在男性和女性，多数药物的效应没有明显的差异。月经期不宜用剧烈的泻药、抗凝药，可致盆腔充血和月经增多。妊娠期和哺乳期用药要注意对胎儿的不利影响。第36页,共44页，2024年2月25日，星期天二、机体方面的因素（三）遗传因素对药动学的影响：代谢的快慢对药效学的影响：特异质反应（磺胺引起溶血反应）（四）病理因素影响机体对药物的敏感性。如中枢抑制时能耐受较大剂量的中枢抑制药。影响药物的体内过程。如肝、肾疾病药物可诱发或加重疾病。如阿～对溃疡病的影响、精神因素第37页,共44页，2024年2月25日，星期天三、药物方面的因素

（一）给药剂型和途径1.给药途径与起效速度有关静脉注射>吸入>舌下>直肠>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤给药

2.急救时常用注射给药，门诊常用口服剂型。一般情况不可超剂量使用。生物制剂易致过敏反应。肠溶制剂勿嚼碎或研碎服缓释剂型