硝酸甘油的研究进展

河北医科大学成人高等教育本科学生毕业论文硝酸甘油的研究进展薄志伟学习形式业余成绩评定教师学历层次专升本科专业临床医学评定意见学号201403105013姓名薄志伟工作单位天津市宝坻区新开口医院通讯地址天津市宝坻区新开口医院联系电酸甘油的研究进展薄志伟宝坻区新开口医院内科摘要：硝酸甘油(Nitroglycein，简称NTG)作为一种血管舒张剂，因其扩张冠状动脉和静脉血管作用出现及消退迅速，在心血管疾病的治疗中得到广泛应用，已有百余年历史；特别是，在防治冠心病心绞痛方面，成为特效药，被称为冠心病患者的“救命药”。硝酸甘油片剂较为人知，通常采用舌下给药，应用方便，产生作用快，疗效可靠。但硝酸甘油不仅一种剂型，随着硝酸甘油临床应用范围的扩展，为适应临床治疗要求，不断出现了硝酸甘油的其他剂型。本文简单介绍了硝酸甘油的药理作用，主要综述了不同剂型硝酸甘油的研究进展、临床应用状况，最后探讨了硝酸甘油现存的问题以及发展前景。关键词：硝酸甘油；剂型；不良反应硝酸甘油(NTG)为硝酸酯类药物，主要通过扩张外周血管进而降低心脏前后负荷，扩张冠状动脉，减少心肌耗氧量而发挥治疗心脏疾病的作用，且作用迅速，其有效性深受好评。为适应临床需要，拥有更加广泛的应用范围，国内外研究人员做了大量工作研究硝酸甘油剂型，现在不仅有硝酸甘油的舌下片。本文对硝酸甘油的药理作用进行了一下简介，之后将对不同剂型硝酸甘油的特点，临床应用状况等方面做综述。1硝酸甘油简介硝酸甘油属于硝酸酯类药物，可以通过扩张血管，降低心脏前后负荷，且心肌耗氧量降低，应用于临床心血管疾病的治疗已经具有很长的历史，如用于心绞痛、高血压急症、心肌梗死等心血管疾病的治疗。硝酸甘油经粘膜吸收迅速，但口服硝酸甘油有较强的肝脏首过效应，故硝酸甘油片一般采取舌下含服方式。众所周知，同一种药物的不同剂型或给予不同剂量，可能产生不同的药理作用，也可能发生不同的副作用，如有研究发现不同剂型硝酸甘油预防内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)术后胰腺炎(PEP)的作用不同，舌下含服硝酸甘油片组PEP发生相对风险要低于其他剂型组（透皮贴剂、注射剂）[1]。又如，硝酸甘油可以松弛平滑肌，舒张全身静脉或动脉，对毛细血管后静脉（即容量血管）的舒张作用比小动脉明显，且对冠状血管的舒张作用也较明显[2]。一般而言，小剂量硝酸甘油可扩张容量血管，减少静脉回流，降低左室舒张末压；中等剂量则可扩张传输动脉；大剂量可扩张小动脉，从而降低血压。在多种情况下，硝酸甘油奏效极快，但若持续应用可能产生NTG耐药性，还可能导致头痛、血压降低等不良反应。2硝酸甘油剂型2.1片剂2.1.1舌下含片硝酸甘油片的服用方法一般整片舌下含服，极易从口腔黏膜吸收，因为舌下部位具有丰富的毛细血管，吸收药物较快，1~3min就可以出现作用，而且不经肝脏代谢就可以直接进入血液循环起作用。所以，能迅速地缓解症状。其特点可以概括为起效快，避免了肝脏首过效应[3]。硝酸甘油舌下含片亦可嚼碎分布于全口腔，以增其吸收面积。若将药片咽下，会发生首过效应，硝酸甘油经胃肠道吸收后会被肝脏破坏而失去治疗作用。2.1.2口腔崩解片口腔速崩片是依靠唾液而不需饮水，无需咀嚼，在几秒内就能在口腔内快速崩解的一种新型片剂。此剂型能明显地提高患者的顺应性，且相比较于普通口服制剂，更加适用于老人、小儿，特别是吞咽困难不方便的患者。硝酸甘油崩解片的崩解溶化越迅速，起效越快。因此，需要不断改进硝酸甘油崩解片的制备工艺，使其更加迅速的崩解起效，如有研究人员在传统工艺的基础上加入少量交联聚维，因为交联聚维酮吸水量较大，吸水后的溶胀体积与吸水前比可超出5倍，故改进后的硝酸甘油口崩片遇水后能更加迅速吸收水分膨胀，当其内部溶胀力达到一定限度，即超过片剂硬度时，片剂就会很快崩解[4]。据报道，一般采用高效液相色谱法测定硝酸甘油的含量，而有关物质的检查则采用薄层色谱法[5]。2.2透皮贴剂硝酸甘油透皮贴剂中药物能持续缓慢地通过皮肤吸收至血液而发挥作用。作为透皮控释给药系统，硝酸甘油的含量均匀度及体外释放度是重要的质量指标。制备工艺之间的差异，会生产出不同质量的制剂，而硝酸甘油含量、释放速度的不同又会产生不同的起效速度，甚至不同的药理作用。有研究比较不同剂量透皮硝酸甘油对急性血流动力学参数和血管内皮功能的影响[6]。结果表明，低剂量(0.05mg/h)与标准剂量(0.6mg/h)相比，低剂量硝酸甘油透皮贴剂具有相同的急性血流动力学效应，且不引起耐受性，不会障碍血管内皮功能。根据此调查结果，研究人员建议临床使用较低剂量的硝酸甘油透皮贴剂。2.3气雾剂应用硝酸甘油气雾剂时，喷于口腔粘膜，此制剂因不需再溶解，且吸收面积大，故具有奏效较舌下含片更快，效率更高，血药浓度高，达到有效峰值时间缩短等特点。有研究者采用反相高效液相色谱法来测定硝酸甘油气雾剂有关物质和硝酸甘油的含量[7]。因为雾化吸入硝酸甘油可以选择性地使肺动脉压降低[8]，且有研究表明联合硫酸镁吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压是安全的，不仅不影响血压，而且对肺动脉压具有明显降低作用，效果比硫酸镁联合酚妥拉明更好[9]。雾化吸入10mg硝酸甘油治疗轻中度急性发作的支气管哮喘病人，具有与雾化吸入沙丁胺醇(10mg)相似的平喘效果，且副作用明显减少[10]。另外，有报道硝酸甘油喷雾剂的透皮应用针对性扩张肱动脉，可作为动脉穿刺之前的术前用药，且不会产生主要副作用[11]。2.4注射剂硝酸甘油注射液一般由硝酸甘油和无水乙醇配制而成，注射液质量要求更为严格，要严格设计制备工艺（包括无水乙醇的质量，pH，包装材料等），严格检查制剂质量（包括含量、细菌、热原、制剂的稳定性等），使用中还要注意滴速，以免影响硝酸甘油的疗效。硝酸甘油静注后，直接进入血液，奏效快、作用强，且可通过调整给药剂量，来保证有效血药浓度，因此在临床上有着较广的应用，常稀释于5%葡萄糖注射液中，以缓慢静脉滴注方式来缓解心绞痛等症状[12]。在硝酸甘油浓度的相关研究中，发现低浓度硝酸甘油静脉滴注同样可以有效地控制患者心绞痛。在静滴中，低浓度硝酸甘油治疗患者，尤其是患有动脉硬化和心血管调节功能下降的老年患者，收缩压、舒张压及平均动脉压均稳定，可避免发生低血压反应[13]。使用微量泵注射硝酸甘油，可以保持恒定的输注速度，维持血药浓度稳定，进而有效地控制输液量，而且硝酸甘油注射液摄入量少，不增加患者的心脏负担，所以可以有效、安全地控制心力衰竭。比较微量泵静脉注射与静滴硝酸甘油对舒张性心力衰竭的治疗效果，相关研究表明微量泵静脉注射硝酸甘油不仅提高了治疗效率，而且有效地降低了不良反应的发生率[14]。此外，硝酸甘油可与其他药物联合以静脉注射方式发挥作用，如与20mg利多卡因相比，0.1μg/kg硝酸甘油和20mg利多卡因组合静脉吸收1分钟能更加有效的减轻注射丙泊酚引起的疼痛[15]。2.5软膏剂软膏剂是用于皮肤的半固体药物制剂，一般含有油脂性、水溶性或乳剂型基质。该剂型与前几种剂型相比较起效稍慢，但药效维持时间较长，给药方便，在使用过程中有某些副作用出现时，易于撤药。但由于硝酸甘油软膏剂的基质主要为油性基质，用药后不易清洗干净，所以患者的依从性较差。本品应注意避光，在阴凉处保存。有加速稳定性实验结果提示，使用铝塑软管作为包装材料时，硝酸甘油软膏具有良好的稳定性[16]。自1998年硝酸甘油软膏作为一种治疗肛裂的药品在澳大利亚获得批准上市以来，特别是近些年来，人们逐渐认识到硝酸甘油外用制剂对肛裂的治疗效果。硝酸甘油软膏有可能代替手术疗法，采用局敷方式用于肛裂的治疗，且可能为最理想的疗法。研究发现，局部敷用硝酸甘油后，局部血管扩张，局部血液循环得到改善，但如果弥漫性的涂药于肛周，会引起涂药区域的血管全部扩张，进而产生类似于心梗的窃流现象，反而造成肛裂局部供血减少[17]。有试验结果显示，硝酸甘油软膏对受试者血压会产生一定的影响，给药后血压有所降低，但均为一过性反应，并且血压均在正常值范围内浮动变化，受试者可以耐受，不会产生严重的不良反应[18]。但要注意，硝酸甘油软膏的浓度以0.2%为宜，否则将出现持续剧烈的血管性头痛反应。所以，青光眼患者禁用[17]。另外，还有实验研究指示，开放侧向肛门内括约肌切开术优于0.2％的硝酸甘油软膏在肛裂的治疗的局部应用，具有良好的症状缓解，治疗率高，副作用少的优点，且早期抑制干扰率非常低[19]。除以上硝酸甘油常用剂型外，国外早有硝酸甘油的缓释和控释的研究报道，且已有相关药品上市，但国内研究几乎没有。3硝酸甘油的不良反应硝酸甘油长期用药后会出现硝酸甘油耐药性，所谓耐药性是指经过一段时间的硝酸甘油治疗后，给予同等剂量的硝酸甘油药物，药效下降甚至无效，需要增加药物剂量来维持治疗作用。硝酸甘油是扩血管药物，且属于速效药，对周围血管有直接扩张作用，被认为是急性心绞痛治疗的首选药物。但有时会使心率增快，加大氧耗，故临床上不良反应常表现为患者出现头痛、眩晕、心动过速、心悸、低血压等副反应。有研究人员进行硝酸甘油片和复方丹参滴丸治疗急性心绞痛的效果对比，发现硝酸甘油片与复方丹参滴丸均能有效缓解急性心绞痛的临床症状，但复方丹参滴丸的不良反应更小，所以应注意硝酸甘油的临床使用，减少其不良反应的发生[20]。最近，研究发现，硝酸甘油除对心血管疾病具有治疗效果外，若持续使用硝酸甘油治疗，对局部缺血的心肌细胞的活力将产生负面影响，甚至增加动物心肌梗塞模型的梗塞大小[21]。4提高硝酸甘油的安全性4.1提高硝酸甘油的产品质量为提高硝酸甘油制剂质量，应不断改善药品制备工艺，采用更加快速有效的质量检验方法。硝酸甘油片含量的常规检验中前处理过程较长，且检测耗时，需使用大量试剂。为解决传统检查的缺点，有研究人员建立新模型，采用近红外光谱法能够快速对硝酸甘油片进行准确地测定分析[22]。在使用HPLC法测定硝酸甘油片中有关物质时，发现有部分厂家硝酸甘油片药品中辅料峰难以判定和扣除。若将按处方比例配制的辅料溶液与样品溶液相比较，在相同的测定条件下，发现辅料峰的峰面积有较大变化，会影响辅料峰的判定，而且样品溶液中辅料峰的紫外响应较大，若不予以扣除，测定结果的判断会受到影响。所以为验证辅料峰是否会干扰有关物质检查，以及判断辅料峰的峰面积是否保持稳定，需要建立更加准确的测定方法来检验硝酸甘油片中的辅料，以及验证辅料峰的归属。有研究发现采用液质联用法对上述问题可以起到良好的解决作用[23]。4.2提高硝酸甘油的临床使用安全性硝酸甘油的长期使用可能产生耐药性，为防止耐受性产生，需要相应的干预策略。目前为避免硝酸甘油耐药性的产生，可采用的有效方法有是空白间隔、偏心剂量；因耐药性可能与巯基耗尽有关，提出供给巯基观点；服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体抑制剂可防止耐药性；或服用一些相关药物，如肼苯哒嗪、卡维地洛、抗氧化剂等[24]。在临床使用上还应注意根据不同患者的具体情况给予适宜的药物，包括剂型、剂量以及联合应用等。如在硝酸甘油速崩片和普通含片缓解心绞痛的相关研究中，将临床符合冠心病心绞痛病情的80例患者随机分为2组，观察分别服用速崩片和普通含片后，两组的临床疗效及产生的不良反应。结果显示，硝酸甘油速崩片在缓解心绞痛急性发作方面，能更迅速缓解发作时的症状，且具有安全、有效、依从性好等特点[25]。在联合用药方面，应注意药物的相互作用，防止药物相互作用药效降低，药物理化性质改变等情况的发生。如临床上采用法舒地尔与硝酸甘油联合应用来治疗冠状动脉痉挛及血管痉挛性心绞痛，当法舒地尔注射液与硝酸甘油注射液配伍以0.9％氯化钠注射液作为溶剂配伍时，8h内保持稳定[26]。5展望综上所述，随着硝酸甘油剂型（舌下片、软膏、贴剂以及注射液等多种剂型）的研制成功，硝酸甘油在防治心血管疾病，如心绞痛中充分发挥它的作用。为更好的使硝酸甘油得到适宜的应用；需要相关学科的研究人员进一步完善硝酸甘油的制备工艺以确保产品质量，需要制剂人员研制适宜临床应用的新剂型；对于硝酸甘油可能引起的副作用，应有更好的预防和阻断措施。总之，硝酸甘油在心绞痛等疾病中的作用已得到广泛的认可，不断完善其制剂研究将使硝酸甘油得到更好的应用。参考文献陈小微，吴小丽，石大伟.不同剂型硝酸甘油预防ERCP术后胰腺炎的作用分析及安全性评价[J].中国药学杂志，2011，46(4):307-310.曲建江，艾力江·艾麦提.硝酸甘油在急诊科的应用[J].中国实用医药,2011,6(8):153-154.祝建材.硝酸甘油不只有片剂.家庭医学,2013,10:23.陈岚，郭小冬，武新安.硝酸甘油口腔崩解片的制备及其质量评价[J].中国新药杂志，2008，17(8):679-681.杜芃，李晓华，杨金荣，等.硝酸甘油口腔崩解片的质量控制.天津医科大学学报，2013，19(4):337-340.AmarUxa,GeorgeR.Thomas,TommasoGori,etal.StandardversusLow-DoseTransdermalNitroglycerin:DifferentialEffectsontheDevelopmentofToleranceandAbnormalitiesofEndothelialFunction[J].JCardiovascPharmacol,2010,56(4):354-359.伍良涌，潘锡强，吴均成.反相高效液相色谱法测定硝酸甘油气雾剂有关物质和硝酸甘油含量[J].药物分析杂志，2012,32(5):895–898.夏红萍，黄国英，信怡，等.雾化吸入硝酸甘油治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压和心肌损害的研究[J].中国病理生理杂志，2007,23(4):664-668.郑杰，李正浩，王庆法.硝酸甘油雾化吸入联合硫酸镁静滴治疗PPHN的临床观察[J].山东医药，2013,53(27):81-82.朱礼星.硝酸甘油雾化吸入平喘效果评价[J].当代医学，2009,15(18):143-144.KeizoTanitame,ChihiroTani,YukoNakamura,etal.Directvasodilationbytransdermaladministrationofnitroglycerin:preliminary,randomized,placebo-controlledtrialofnitroglycerinskinsprayforpremedicationbeforearterypuncture[J].JpnJRadiol,2012,30:370–375.张素华，辛春兰，藏亚茹.光照对静脉滴注硝酸甘油注射液稳定性影响的研究[J].中国医药导报，2004，4(18):189.王亚玲.硝酸甘油静滴治疗冠心病临床观察[J].亚太传统医药，2009，5(5):75-76.顾春秋.硝酸甘油不同用药方式治疗舒张性心力衰竭的临床研究[J].当代医学，2008，(149):95-96.YounghoonJeon.Reductionofpainoninjectionofpropofol:combinationofnitroglycerinandlidocaine[J].JAnesth，2012，26:728–731.张倩，林银花，王娟，等.硝酸甘油软膏的制备与质量控制[J].医药导报，2010，29(6):768-770.杨小钰.硝酸甘油膏剂治疗肛裂52例分析.山西职工医学院学报，2008，18,(4):55.邱枫，何晓静，孙亚欣，等.硝酸甘油软膏在健康人体中的药代动力学研究及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2013，29(10):748-754.MuhammadI.Aslam