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文档简介
药理学解热镇痛抗炎药
第一节概述
☆解热镇痛抗炎药:是一类具有解热、镇痛,而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同,但有共同的作用基础——抑制PG合成,为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别,将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)第2页,共39页,2024年2月25日,星期天☆
NSAIDs药物的发展
1829年,Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质;
1875年,水杨酸第一次用于治疗风湿病;
1893年,合成乙酰水杨酸
1899年,Bayer药厂合成aspirin,开创了NSAIDs发展的先河
20世纪50年代合成了吡唑酮类
20世纪60年代合成了吲哚乙酸类
20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等
第3页,共39页,2024年2月25日,星期天主要药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用第4页,共39页,2024年2月25日,星期天【发热】当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原(白介素1)→作用于下丘脑前部→
PG合成与释放↑
→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。【机理】抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。一、解热作用第5页,共39页,2024年2月25日,星期天解热镇痛药的解热机制第6页,共39页,2024年2月25日,星期天二、镇痛作用【特点】1.对轻、中度疼痛,慢性钝痛效果显著,但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感,无耐受性和成瘾性。3.作用机理:抑制炎症部位PG合成,作用部位在外周。第7页,共39页,2024年2月25日,星期天
痛觉增敏致痛组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药感觉神经末梢致痛PGE1、PGE2、PGF2α痛觉的产生第8页,共39页,2024年2月25日,星期天
除苯胺类外,都可以控制风湿,类风湿病的症状,不能根治,也不能控制并发症。【机理】抑制环加氧酶(COX)→PG合成减少,产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质,对致炎致痛物质有增敏作用。
三、抗炎、抗风湿作用第9页,共39页,2024年2月25日,星期天膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1
COX-2脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎症介质膜磷脂代谢第10页,共39页,2024年2月25日,星期天
COX-1与COX-2特性的比较COX-1COX-2生成:
固有的需经诱导功能:(生理学)
保护胃肠妊娠时PG合成增加调节PL聚集(TXA2)调节外周血管阻力(PGI2)调节肾血流量分布(PGI,PGE)(病理学)生成蛋白酶、PG及
其他致炎介质,引
起炎症第11页,共39页,2024年2月25日,星期天
第二节非选择性环氧酶抑制剂
一.水杨酸类
乙酰水杨酸(阿司匹林,aspirin)第12页,共39页,2024年2月25日,星期天
体内过程
☆口服主要在小肠吸收;
☆分布于全身组织、关节腔及脑脊液;
☆以原形从尿液中排出,发生中毒时,可碱化尿液,加速肾排出。第13页,共39页,2024年2月25日,星期天【药理作用与临床应用】
1、解热、镇痛
适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。
2.抗炎抗风湿
作用较强,>解热镇痛剂量1~2倍,最好用至最大耐受量(po,3~4g/d)。
急性风湿热服用后24~48h内退热,缓解关节红肿及剧痛,血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。
类风湿关节炎:关节炎症消退,疼痛减轻。
药量近轻度中毒,应监测病人的血药浓度
第14页,共39页,2024年2月25日,星期天3、抗血小板聚集及血栓形成:1)TXA2和PGI2是生理性对抗物,TXA2/PGI2平衡失调,可导致血栓的形成。2)前列环素(PGI2),强大的全身血管扩张剂,也是最强的血小板聚集抑制剂,血管壁可生成PGI2。3)阿司匹林小剂量(人:30-50mg/天)抑制血小板中的环氧酶,使TXA2的合成减少,但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶,使PGI2的生成减少,这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时,用量不宜过大。小剂量阿司匹林(40~50mg/日):预防血栓形成,治疗缺血性心脏病和心肌梗死,降低其病死率和再梗死率;预防栓塞:心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。第15页,共39页,2024年2月25日,星期天4.其他1)长期并规律性服用降低结肠癌(可能也包括直肠癌)风险。2)阻遏阿尔茨海默病的发生。3)放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。第16页,共39页,2024年2月25日,星期天【不良反应】
1、胃肠道反应:最常见,溃疡病禁用
2、凝血障碍:严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK缺乏者禁用。
3、水杨酸反应:剂量≥5g/d,出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力↓,甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。
急救:碳酸氢钠静脉滴注。第17页,共39页,2024年2月25日,星期天4、过敏反应:“阿司匹林哮喘”。
某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘,称为“阿司匹林哮喘”。因PG合成受阻,而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质居于优势,导致支气管痉挛,诱发哮喘。肾上腺素无效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。
5、瑞夷(Reye)综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热,偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征,以肝衰竭合并脑病为突出表现,预后不良。
6、对肾脏的影响:引起消肿、多尿等肾小管功能受损的症状。
第18页,共39页,2024年2月25日,星期天
药物相互作用
1、血浆蛋白结合的置换--香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自的游离血药浓度.第19页,共39页,2024年2月25日,星期天
二.苯胺类
对乙酰氨基酚(acetaminophen,扑热息痛,paracetamol)
非那西丁(phenacetin)
第20页,共39页,2024年2月25日,星期天
药理特点
1、解热镇痛作用强,与阿司匹林相似。抑制中枢PG合成酶。
2、不具有抗炎、抗风湿作用,对血小板和凝血时间无明显影响。第21页,共39页,2024年2月25日,星期天临床应用感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林:阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者;首选对乙酰氨基酚:儿童病毒--发热、头痛,不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。第22页,共39页,2024年2月25日,星期天不良反应治疗量、短疗程,不良反应很少。长期大剂量,造成肾毒性,如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死第23页,共39页,2024年2月25日,星期天
三.吲哚类
吲哚美辛
(indomethacin消炎痛)
第24页,共39页,2024年2月25日,星期天
特点为最强的PG合成酶抑制药之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解热镇痛抗炎作用均强。
仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。
急性风湿性及类风湿性关节炎。
关节强直性脊椎炎。
癌性发热。第25页,共39页,2024年2月25日,星期天【不良反应】发生率30%-50%。
1、胃肠反应
2、CNS反应25%-50%,头疼、眩晕、精神失常。
3、造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障。
4、过敏反应皮疹、哮喘。
【禁忌症】孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。第26页,共39页,2024年2月25日,星期天四.芳基酸类
甲芬那酸、氯芬那酸:
与同类药相比无优点,主要治疗风湿、类风湿关节炎。
布洛芬(ibuprofen):
主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小,易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”。第27页,共39页,2024年2月25日,星期天
双氯芬酸diclofenac(双氯灭痛)
解热、镇痛、抗炎
在关节滑液中蓄积,比阿司匹林强26~50倍。
主要用于风湿性和类风湿性关节炎,骨关节炎,强直性脊椎炎等。
不良反应发生率为20%,连续<1周。
第28页,共39页,2024年2月25日,星期天五.烯醇酸类
吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)
疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反应较少。
氯诺昔康(lornoxicam)
对COX-2具有高度选择性。很强的镇痛抗炎作用。可激活中枢性镇痛系统,诱导体内强啡肽和β-内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。第29页,共39页,2024年2月25日,星期天
六.吡唑酮类
保泰松(phenylbutazone)第30页,共39页,2024年2月25日,星期天
特点
☆抗炎抗风湿作用强,解热镇痛作用弱;
☆抑制PG生物合成。
☆风湿性、类风湿性关节炎。
☆强直性脊柱炎。
☆急性痛风(促进尿酸排泄)第31页,共39页,2024年2月25日,星期天
药物解热镇痛抗炎抗风湿阿司匹林++++++++扑热息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解热镇痛药作用强度比较第32页,共39页,2024年2月25日,星期天①解热镇痛药:阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中枢兴奋药咖啡因,可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥,与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。④抗组胺药扑尔敏,可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。解热镇痛药复方制剂第33页,共39页,2024年2月25日,星期天
第三节选择性环氧酶
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