临床药代动力学与个体化给药

临床药代动力学与个体化给药

周口市中心医院李晨1临床药代动力学与个体化给药5/8/2024第一节概述第二节药物的体内过程ADME:吸收、分布、代谢、排泄第三节药代动力学基本原理房室模型消除速率过程主要的药动学参数及意义2临床药代动力学与个体化给药5/8/2024临床药物代谢动力学(clinicalpharmacokinetics，CPK)

简称临床药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床用药时，药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程中血药浓度随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。第一节概述3临床药代动力学与个体化给药5/8/2024CPK意义：1.制定最佳给药方案（给药剂量、频度），提高用药疗效及安全性2.评估疾病及特殊人群，药物相互作用对药物体内过程影响，指导合理用药3.设计新药、改进药物剂型，生物等效性研究4临床药代动力学与个体化给药5/8/2024第二节.药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄

excretion5临床药代动力学与个体化给药5/8/2024一、吸收指药物由给药部位进入血液的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。6临床药代动力学与个体化给药5/8/2024影响药物吸收的因素药物方面：药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）剂型药物相互作用给药途径不同，吸收程度、速度不同首关效应

机体方面：胃肠道pH值弱碱性药物易从小肠吸收

分子型药物比离子型药物易于吸收胃排空速率及肠蠕动快慢食物等胃肠内容物

7临床药代动力学与个体化给药5/8/2024静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序通常如下：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→透皮

8临床药代动力学与个体化给药5/8/2024首关效应（首过消除）

药物在通过肠粘膜和肝脏时，因被酶灭活而使进入体循环的药量减少的现象。1.适当增加剂量（超过酶灭活能力）2.改为舌下/吸入/直肠给药减少首关效应的办法：9临床药代动力学与个体化给药5/8/20241979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号苯妥英钠后，发生严重中毒。

原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生物利用度从低于50%到高于98%。案例110临床药代动力学与个体化给药5/8/2024案例2卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。阿仑膦酸钠片:

必须在每天第一次进食前至少半小时清晨用一满杯白水送服服药避免躺卧有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内酯等。11临床药代动力学与个体化给药5/8/2024二、分布

药物从血液循环到各组织器官的过程。药物分布入靶器官的速度决定-药物作用的快慢药物分布入靶器官的浓度决定-药物作用的强弱药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。12临床药代动力学与个体化给药5/8/2024影响药物分布的因素血浆蛋白结合率：器官血流量细胞膜屏障：血脑屏障胎盘屏障体液PH细胞内液PH7.0，细胞外液7.4弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内药物与组织亲和力药物转运体13临床药代动力学与个体化给药5/8/2024血浆蛋白结合率

（1）酸性药物白蛋白结合（

水杨酸钠80-90%）；（2）碱性药物α1酸性糖蛋白（如奎尼丁80%）；（3）脂溶性强药物脂蛋白（4）许多内源性物质及维生素球蛋白结合（

糖皮质激素80%

）

这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。药物

＋血浆蛋白血浆蛋白结合物﹦14临床药代动力学与个体化给药5/8/2024临床意义：

血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应

两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，作用增强（如华法林与保泰松）

药物与内源性物质竞争置换：

磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸

血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），药物作用增强甚至产生毒性

老年人血浆蛋白含量减少15临床药代动力学与个体化给药5/8/2024举例：文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特，导致患者脑出血死亡。可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加剧出血。16临床药代动力学与个体化给药5/8/2024高血流量器官：肝、肾、脑、肺低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪再分布i.v麻醉药-硫喷妥钠器官血流量17临床药代动力学与个体化给药5/8/2024血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。大分子、水溶性、解离型、极性大药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性

青霉素治疗脑膜炎？为什么首选磺胺嘧啶？18临床药代动力学与个体化给药5/8/2024胎盘屏障孕妇服药应非常慎重

胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers

），阻止水溶性、解离型药物进入胎儿19临床药代动力学与个体化给药5/8/2024体液PH对药物分布的影响细胞内液PH7.0，细胞外液7.4弱酸性药在外液浓度高，不易进入细胞内20临床药代动力学与个体化给药5/8/2024药物与组织亲和力碘-甲状腺（10000X)放射性碘I131-治疗甲亢（β射线,2mm)、摄碘功能检测（r射线）四环素-骨骼、牙齿氯喹-肝、红细胞治疗阿米巴性肝脓肿庆大霉素-皮肤、毛发、指甲（角质蛋白）21临床药代动力学与个体化给药5/8/2024三、代谢代谢结果：灭活；活化（阿司匹林-水杨酸钠；）；有毒物质（对乙酰氨基酚-对乙酰苯醌亚胺）药物代谢的部位：肝脏（主要）；肝外组织（肾、胃肠粘膜、肺等）药物代谢的催化酶（两类）：

专一性酶：单胺氧化酶非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）药物代谢：也称生物转化。药物在体内发生化学结构上的变化。生物转化的两相过程：Ⅰ相反应：氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)催化。Ⅱ相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使水溶性增大易于排泄。22临床药代动力学与个体化给药5/8/2024药物代谢的影响因素：2.生理因素：年龄不同肝药酶活性不同◆胎儿和新生儿药物代谢酶活性很低，常规剂量就可出现很强毒性。◆老年人的药物代谢功能会降低。性别:CYP2C19活性，女性＞男性1．遗传差异：快代谢者（异烟肼，黄种人50%快代谢）、慢代谢者23临床药代动力学与个体化给药5/8/20243.病理因素：肝炎患者药物代谢减慢4.药物相互作用酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平等酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，

结果：代谢减慢，药物作用时间延长。5.时辰不同，药酶活性不同24临床药代动力学与个体化给药5/8/2024

酶诱导剂酶抑制剂P45O(CYP)(+)(-)促进药物代谢抑制药物代谢药效降低,延误治疗药效增强或延长,不良反应增加奥美拉唑、巴比妥类、苯妥英钠、地塞米松卡马西平、利福平水合氯醛等喹诺酮类、氟西汀多潘立酮、酮康唑保泰松、红霉素克拉霉素、西米替丁等25临床药代动力学与个体化给药5/8/2024

1诊断：心衰、高血压地高辛硝苯地平缓释片

药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因：（1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。处方分析26临床药代动力学与个体化给药5/8/2024处方分析诊断：高血脂、上呼吸道感染洛伐他汀红霉素药师建议：尽量避免合用。原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而CYP3A4是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。27临床药代动力学与个体化给药5/8/2024定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。药物排泄途径：肾排泄（主要）胆汁排泄肠道排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。四、排泄28临床药代动力学与个体化给药5/8/20241．肾排泄(1)肾小球滤过(2)肾小管分泌：

2个主动转运系统分别转运

弱酸性药物和弱碱性药物(3)肾小管的重吸收：药物血浆蛋白结合率，肾小球率过率；脂溶性，尿液pH等影响肾脏排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：碱化尿液？29临床药代动力学与个体化给药5/8/20242．胆汁排泄极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子量在500-5000。药物胆汁排泄的临床意义：1）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：

红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，可不必调整剂量3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时间延长30临床药代动力学与个体化给药5/8/2024肝肠循环（hepatoenteralcirculation）

由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。

如洋地黄毒苷肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长），延长作用时间中断肝肠循环，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒31临床药代动力学与个体化给药5/8/20244．其他途径排泄乳汁排泄：弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为乳汁PH低于血浆。吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（√）3．肠道排泄32临床药代动力学与个体化给药5/8/2024第三节药代动力学基本原理房室模型消除速率过程药代动力学参数及其意义33临床药代动力学与个体化给药5/8/2024定义：是药动学研究中，常将那些摄取和消除药物速率相似的器官和组织归为一个房室，形成一个房室模型。房室是一个假想的空间，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关。1、房室模型34临床药代动力学与个体化给药5/8/2024一室模型是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液和组织器官。时量曲线线性下降。35临床药代动力学与个体化给药5/8/2024二室模型药假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。①中央室血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等②周边室血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等时量曲线缓慢下降。36临床药代动力学与个体化给药5/8/2024

二室模型:logc-t双指数衰减曲线。①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程(k12)；②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程（k10)。

二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况

一室模型:logc-t直线药物单次快速静脉注射:37临床药代动力学与个体化给药5/8/202438临床药代动力学与个体化给药5/8/2024药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。39临床药代动力学与个体化给药5/8/20242、消除速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的消除速率过程分为线性动力学（一级）、非线性（零级和米曼速率）过程。40临床药代动力学与个体化给药5/8/2024单位时间内体内药物以恒定的比例转运或转化。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期时量曲线在半对数坐标上呈直线。血药峰浓度和时量曲线下面积与给药剂量成正比。线性动力学41临床药代动力学与个体化给药5/8/2024可用以下方程式表示：将上式积分成C=Co.e-ktC为现浓度，Co原浓度，K为一级速率常数,单位时间内药物的运转量与药物现存量之间的比值42临床药代动力学与个体化给药5/8/2024药-时曲线（时量曲线）以时间为横坐标，以药物的浓度为纵坐标作图，即药-时曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。意义：药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。43临床药代动力学与个体化给药5/8/2024一级动力学消除时量曲线例44临床药代动力学与个体化给药5/8/2024非线性动力学有些药物的动力学过程存在异常，表现在（1）体内药物消除比例不恒定（2）半衰期不恒定（3）Cmax和AUC与给药剂量不成正比（4）在治疗剂量下，剂量的细微改变对稳态血药浓度就会产生显著影响上述情况产生了非线性动力学。包括:米氏动力学和零级动力学45临床药代动力学与个体化给药5/8/2024米氏动力学

定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米氏速率过程(Michaelis-Menten)（米氏动力学）。Km米氏常数特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。46临床药代动力学与个体化给药5/8/2024零级动力学

药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速恒量转运半衰期不恒定在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。47临床药代动力学与个体化给药5/8/2024清除率表观分布容积药-时曲线下面积(AUC)半衰期稳态血药浓度生物利用度3、药代动力学参数及其意义48临床药代动力学与个体化给药5/8/2024定义：指单位时间内机体消除药物的能力用单位时间血浆容积表示，单位是ml／min。意义：1.用于估算给药速率给药速率=Cl×Css2、有助于理解病理和生理学变量对药物清除影响。计算公式：一、清除率(Clearance，Cl)49临床药代动力学与个体化给药5/8/2024表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。Vd=D/c(D=体内药量，C=血药浓度）它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。50临床药代动力学与个体化给药5/8/2024血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多如一体重70kg的人，总体液约为42L5L——血浆中14L——细胞外液，28L——细胞内液，42L——全身体液100L——某一器官或组织51临床药代动力学与个体化给药5/8/2024影响药物分布容积的因素：药物的水溶性或脂溶性程度与血浆蛋白结合与组织结合组织的血流。①脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；②脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。

52临床药代动力学与个体化给药5/8/2024药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。AUC是计算生物利用度的基础。53临床药代动力学与个体化给