新型抗凝药物的临床应用

新型抗凝药物的临床应用

1新型抗凝药物的临床应用5/8/202419101920193019401950196019701980199020002010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明3(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*：达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所阿哌沙班：杜克临床研究所利伐沙班：杜克临床研究所依度沙班：TIMI研究组医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素（LMWH）

(J.Hirsch)年份抗凝药物发展历程2新型抗凝药物的临床应用5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s3新型抗凝药物的临床应用5/8/2024常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):3622.周建光

等.临床药物治疗杂志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血级联中的放大位点3，

在凝血级联反应中发挥重要作用，一个Ⅹa因子分子可产生近1,000个凝血酶分子VK维生素K拮抗剂华法林华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关4新型抗凝药物的临床应用5/8/20245华法林并非临床的最佳选择5新型抗凝药物的临床应用5/8/2024新型抗凝药分类6新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班(Argatroban)世界首个小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,19977新型抗凝药物的临床应用5/8/2024新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等

是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。8新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班药代动力学特点

血药浓度静脉注射，起效快。用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期作用时间较短(终端清除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。9新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班的监测方法10新型抗凝药物的临床应用5/8/2024直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班药理作用特点11新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班的药理作用特点

由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。12新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病

-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状（运动麻痹）、日常活动障碍。

-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危人群的经皮冠脉介入术。-DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗13新型抗凝药物的临床应用5/8/2024直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降>50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选14新型抗凝药物的临床应用5/8/2024磺达肝癸钠--人工合成Xa因子抑制剂单一化学实体成份靶位高度选择性

半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT与ATⅢ结合后，使之与Ⅹa因子的亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）15新型抗凝药物的临床应用5/8/2024XaXaATATAT内源性途径外源性途径IIa纤维蛋白原纤维蛋白凝块循环利用抗凝血酶(AT)II磺达肝癸钠药理作用机制16新型抗凝药物的临床应用5/8/2024普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较17新型抗凝药物的临床应用5/8/2024肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹa）增强、半衰期延长

-普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1-低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性

-磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性大多有HIT风险：UFH>LMWH>磺达肝癸钠18新型抗凝药物的临床应用5/8/2024磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄19新型抗凝药物的临床应用5/8/2024磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗

-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置换术后静脉血栓形成。

-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。

-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。

-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（<120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。20新型抗凝药物的临床应用5/8/2024阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外抗凝药物的比较比较阿加曲班肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量5271200050001728作用靶点及方式Ⅱa/不依赖AT-ⅢⅡa、Ⅹa/依赖AT-ⅢⅩa/依赖AT-ⅢⅩa/依赖AT-Ⅲ起效速度快快慢慢半衰期39-51min受剂量影响(40-90min)3.5h17h监测方法APTT/ACTAPTT/ACTⅩaⅩa免疫原性弱/无HIT强/HIT强/HIT弱/罕见HIT清除部位肝脏肾脏肾脏肾脏原型拮抗剂无鱼精蛋白鱼精蛋白不确定无21新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义22新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂起效和失效迅速2小时达到Cmax半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低23新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯的临床应用达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分≥1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ级高血压年龄≥75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜24新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯剂量选择达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg：年龄≥75岁中度肾功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。CHA2DS2-VASC评分≥1分以上的非瓣膜病房颤患者25新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用需要注意无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂26新型抗凝药物的临床应用5/8/2024房颤射频消融围手术期的应用建议术前术中术后12~24小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）根据ACT值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少2个月达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物27新型抗凝药物的临床应用5/8/2024

老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群建议剂量年龄≥75岁110mgbid中度肾功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌28新型抗凝药物的临床应用5/8/2024

外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。肾功能（CrCl，ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术一般出血风险

≥802天前24小时前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小时）29新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群达比加群VKAsCrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/min≤CrCl<50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者使用时，INR>2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR达比加群肠外抗凝达比加群末次给药12小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯30新型抗凝药物的临床应用5/8/2024达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量31新型抗凝药物的临床应用5/8/2024消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。32新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能

利伐沙班33新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班药代动力学特点：

吸收好，双通道消除吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66%当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等代谢约2/3需要代谢无活性循环代谢物产生消除约1/3以活性成分原型经尿液排泄经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经胆道消除34新型抗凝药物的临床应用5/8/2024快速吸收：口服2-4小时达Cmax35新型抗凝药物的临床应用5/8/2024使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用36新型抗凝药物的临床应用5/8/2024使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量37新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班的循证依据38新型抗凝药物的临床应用5/8/2024预防VTE：10mgqd治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mgbid；21天后20mgqd利伐沙班用于静脉疾病39新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班用于动脉疾病常用方案：阿司匹林100mgqd+拜瑞妥10mgqd使用人群：（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（<=6mm)（2）桥血管流出道欠佳（3）膝下搭桥（4）股腘TASCD级病变行腔内治疗（5）“Trashfoot”（6）合并易栓因素：如肿瘤、HCY升高、抗心磷脂抗体综合症、免疫性血管炎、大动脉炎等（7）合并静脉血栓40新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病非瓣膜性房颤成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞风险。推荐剂量为20mgqd，该剂量也是最大推荐剂量。对于低体重和高龄（>75岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mgqd41新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠→利伐沙班下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班静脉普通肝素→利伐沙班停普通肝素后即刻给予利伐沙班利伐沙班→LMWH/UFH于下次利伐沙班给药时开始42新型抗凝药物的临床应用5/8/2024利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册VKAINR≤2.0监测INR停用VKA立即开始利伐沙班治疗利伐沙班转换为VKAVKA与利伐沙班联用INR≥2.0监测INR*停用利伐沙班#*患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值INR2.0-2.5可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药INR>2.5连续监测INR至上述范围再开始给药当INR≤3.0，可以直接开始使用（降低卒中和全身性栓塞风险）43新型抗凝药物的临床应用5/8/2024围术期应用（1）—术前低出血风险手术无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作急诊手术择期手术建议停用利伐沙班24hr后手术应停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性44新型抗凝药物的临床应用5/8/2024围术期应用（2）—术后一般手术如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接硬膜外留置导管不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班45新型抗凝药物的临床应用5/8/2024肾功能不全患者剂量推荐肾功能损害程度推荐剂量CrCl：50-80ml/min轻度肾功能损害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度肾功能损害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次若出血风险超过DVT复发及PE的风险降为15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度肾功能损害避免使用CrCl<15ml/min肾衰竭避免使用46新型抗凝药物的临床应用5/8/2024还有哪些情况应用利伐沙班需要减量Child-PughB/C:不建议应用利伐沙班：•延长凝血酶原时间•降低利伐沙班清除率•增加利伐沙班达峰时间47新型抗凝药物的临床应用5/8/2024•年龄≥75岁、体重≤50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。•对于HAS-BLED评分≥3的患者，建议剂量为15mg，1次/d还有哪些情况应用利伐沙班需要减量HAS-BLED出血风险评分危险因素评分高血压1异常肝肾功能各记1分1或2卒中1出血1INR值不稳定1年龄>65岁1药物、饮酒各记1分1或248新型抗凝药物的临床应用5/8/2024常用药物与利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯达比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应维拉帕米P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂+12-180%（同时减少剂量和次数）轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）地尔硫卓P-gp竞争无反应轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意奎尼丁P-gp竞争+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）决奈达隆P-gp竞争/CYP3A4+70-100%（美国：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-15