时间药理学与临床合理用药课件

第11章时间药理学与临床合理用药chronopharmacologyandrationalmedication137莆田学院医学院药学系阮志鹏副教授5/8/20241时间药理学与临床合理用药课件第1节概述

自然界和人太阳，月亮，行星对人的影响四季的变化，一天的变化潮汐：地球、月球与太阳的相对位置在发生周期性变化，因此引潮力也在周期性变化，这就使潮汐现象周期性地发生人身体的70%由水组成。人的生理一样受到影响。5/8/20242时间药理学与临床合理用药课件季节，节气，一天立春，立夏，立秋，立冬表示四季的开始。春分，秋分，夏至，冬至表示季节的中间。夏至：太阳直射在北纬23.5度冬至：太阳直射在南纬23.5度.春分，秋分:太阳两次直射在赤道上。春生夏长，秋收冬藏，是气之常也，人亦应之，以一日

四时，朝则为春，日中为夏，日入为秋，夜半为冬。日春(3-9)，日夏(9-15)，日秋(15-21)，日冬(21-3)5/8/20243时间药理学与临床合理用药课件节气,四季与一天变化月份123456789101112节气立春惊蛰清明立夏芒种小暑立秋白露寒露立冬大雪小寒雨水春分谷雨小满夏至大暑处暑秋分霜降小雪冬至大寒季节春夏秋冬时辰357911131517192123146810121416182022025/8/20244时间药理学与临床合理用药课件人体经络亥时(21:00-23:00)三焦经最旺，三焦通百脉，亥初睡觉，百脉受益子时(23:00-1:00)胆经最旺，胆汁新陈代谢丑时(1:00-3:00)肝经最旺，肝血新陈代谢晚21点至凌晨5点是人最佳的睡眠时间段。人体休养生息，推陈出新，也是人处于地球旋转到背向太阳的一面，阴主静，“阴气盛目瞑“。顺四时而适寒暑一阴一阳谓之道5/8/20245时间药理学与临床合理用药课件内经摘录女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；三七肾气平均，故真牙生而长极；四七,筋骨坚，发长极，身体盛壮；五七,阳明脉衰，面始焦，发始堕…丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八,肾气盛，天癸至，阴阳和，故能有子；三八,肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极；四八,筋骨隆盛，肌肉满壮；五八,肾气衰，发堕齿槁；…

5/8/20246时间药理学与临床合理用药课件天人相應的時間醫學及養生觀巳(09-11)(四月)脾經午(11-13)(五月)心經一陰生未(13-15)(六月)小腸經申(15-17)(七月)膀胱經辰(07-09)(三月)胃經酉(17-19)(八月)腎經卯(05-07)(-二月)大腸經戌(19-21)(九月)心包經寅(03-05)(正月)肺經丑(01-03)(十二月)肝經肝藏血臥則血歸於肝子(23-01)(十一月)膽經一陽生亥(21-23)(十月)三焦經十二地支與月份、時辰圖5/8/20247时间药理学与临床合理用药课件时间药理学Chronopharmacology研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系生物周期性(bioperiodicity)

机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律circadianrhythm)和近年节律(circannualrhythm)5/8/20248时间药理学与临床合理用药课件

长时程节律（如月经周期,生理功能的季节性变化）中时程节律（24小时昼夜节律，circadianrhythm）短时程节律（如心跳、呼吸节律）5/8/20249时间药理学与临床合理用药课件机体大部分生理活动存在昼夜节律

循环系统:心率、血压、血液粘度、心脏病发作…(心率和血压一般在下午最高；心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞和心源性猝死在早晨发生率最高，因而心血管疾病的发病率和死亡率亦在早晨最高。)

神经系统:睡眠、觉醒;感觉和认知的灵敏度…(听觉和痛觉在傍晚最敏感)

呼吸系统:呼吸频率、哮喘发作…5/8/202410时间药理学与临床合理用药课件图5.自发性心律失常犬模型室性心动过速（VT）昼夜节律(CaoJM，CircRes2000;86:816-21)5/8/202411时间药理学与临床合理用药课件5/8/202412时间药理学与临床合理用药课件泌尿系统：如肾排钾量

能量代谢与体温调节系统：体温在下午最高内分泌系统：某些激素如可的松和睾酮在早晨起床时最高，而胃泌素、胰岛素和肾素在下午和傍晚最高，褪黑素、催乳素和生长素在睡眠时达到最高峰。

其它：血浆和细胞内酶水平的变动细胞分裂、基因表达对疾病的易感性；对药物/毒物射线的反应性

5/8/202413时间药理学与临床合理用药课件

免疫系统:淋巴细胞计数、抗体滴度…

淋巴细胞计数在健康人循环血中的在夜间达到高峰，早晨和上午最低，而爱滋病病毒（HIV）感染者这种节律则消失。过敏反应（如哮喘、枯草热和寻麻疹)：在夜间、睡眠及近清醒时最严重。血清IgE水平（炎症反应的标志）在健康儿童在一天24内几乎处于恒定水平。而在患哮喘病的儿童，血清IgE

节律幅度明显增大，在下午达到高峰，在夜间处于低谷。风湿性关节炎的症状在夜间最重，在白天改善。5/8/202414时间药理学与临床合理用药课件研究生物节律的重要性

昼夜节律是正常生理功能的一个重要组成部分。

Timingiseverything.

昼夜节律的改变是某些疾病的重要指针（如健康人循环血中淋巴细胞计数在夜间达到高峰，早晨和上午最低，而HIV感染者这种节律则消失）。昼夜节律的改变影响健康人的最低要求：生存，温饱（Life-span）解决温饱之后要求生活质量（Circadian)5/8/202415时间药理学与临床合理用药课件航空航天医学睡眠障碍精神压抑季节性生理功能异常倒时差亚健康状态5/8/202416时间药理学与临床合理用药课件近年来由时间生物学派生出的新学科：时间病理学（chronopathology）时间药理学（chronopharmacology）时间治疗学（chronotherapy）神经爱滋病学（NeuroAIDS)5/8/202417时间药理学与临床合理用药课件生物体的昼夜节律是如何形成的？早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约二十亿年。因此这种昼夜节律是生物在长期进化过程中形成的。昼夜节律英文称“circadianrhythm”。“circadian”一词来源于古希腊语，由circa和diem构成，其中circa=about,diem=day。因此“circadianrhythm”指接近24小时的日节律。

5/8/202418时间药理学与临床合理用药课件TheendogenousnatureofbiologicalclockLivingorganismsevolvedaninternalbiologicalclock,calledtheCircadianrhythm,tohelptheirbodiesadapttothedailycycleofdayandnight(lightanddark)astheEarthrotatesevery24hours.5/8/202419时间药理学与临床合理用药课件生物钟中枢在那里？位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmaticnucleus，SCN）是哺乳类动物生物钟的所在地。

SCN被发现为生物钟中枢已25年。5/8/202420时间药理学与临床合理用药课件

光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件

生物在进化过程中为了适应外界环境的光照变化，下丘脑的生物钟SCN能感受外界环境的光刺激信息，并根据这种光信息的变化对生物钟进行调节（clockresetting），以使机体适应环境的变化。5/8/202421时间药理学与临床合理用药课件

外界光刺激信号如何传到生物钟中枢？

2002年发现视网膜含有专门感受昼夜光照变化的色素(melanopsin)细胞。这些特殊的视网膜细胞由一条独特的单突触神经通路即视网膜-下丘脑通路(retinohypothalamictract，RHT)

直接投射到视交叉上核。该通路不同于经典的视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）。5/8/202422时间药理学与临床合理用药课件

RHT将视网膜的光刺激信息直接传给SCN，SCN根据RHT传来的外界光信息，对昼夜节律作出重新调定的指令，以使生理功能适应外界环境（特别是明暗情况）的变化。

谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT的主要神经递质。大量证据表明，谷氨酸能突触传递是光诱导的生物钟重调定所必需的。5/8/202423时间药理学与临床合理用药课件

生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移。5/8/202424时间药理学与临床合理用药课件影响药物作用的时间因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=F(,C,S)E：药效及毒性作用的强度：常数 ：药物的内在活性C：作用部位的药物浓度S：机体对药物的反应性

5/8/202425时间药理学与临床合理用药课件第2节时辰药理学对药动学的影响9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短指导意义1、调整给药时间，使药物治疗与疾病节律相适应9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高2、为评价药物制剂的时间生物利用度提供证据3、有助与阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制5/8/202426时间药理学与临床合理用药课件一、机体节律性对药物吸收的影响

一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。药物口服后，早晨服用的最高血药浓度(Cmax)要比晚上服用的高，达峰时间（Tmax）与晚上相比有缩短的倾向。如健康人早晨7时口服吲哚美辛比晚上7时服药的峰浓度高得多，故晚上应酌情加量。5/8/202427时间药理学与临床合理用药课件9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高。静脉注射上述差异消失。提示：这种变化与消化道吸收差异有关。CASE15/8/202428时间药理学与临床合理用药课件CASE29时与21时口服阿米替林的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短，AUC和t1/2相同。其引起的镇静作用和唾液分泌量减少等末梢抗胆碱作用。三环抗抑郁药的t1/2比较长，可推荐一日一次睡前服药方法。应用此给药方案镇静作用和抗胆碱副作用轻，患者易于接受，比常用的一日三次的给药方案合理。5/8/202429时间药理学与临床合理用药课件影响吸收时辰节律性的可能因素1、胃液的pH及胃液分泌量2、胃排空和肠蠕动晚间的排空速率较白天低小肠蠕动晚间慢，白天快3、药物的脂溶性和水溶性脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠）水溶性则无变化4、吸收部位的血容量5/8/202430时间药理学与临床合理用药课件二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响

9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)CASE15/8/202431时间药理学与临床合理用药课件活动期表观分布容积减少，休息期增大影响吸收时辰节律性的可能因素1、血容量和组织器官血流量：活动期增大，休息期减少2、组织细胞膜的通透性：利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低3、药物理化特性：脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓度有昼夜节律性变化4,血浆蛋白结合：泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高5、细胞外液的pH：夜间细胞外液的pH低5/8/202432时间药理学与临床合理用药课件1.肝脏酶的活性具有昼夜节律性：肝脏酶活性在2：00高，在14：00低。肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短2.肝血流量：在8：00最高，14：00最低肝血流量↑→肝清除率↑2.肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高，午后低)三、机体节律性对药物代谢的影响5/8/202433时间药理学与临床合理用药课件如抗肿瘤药白消安的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物代谢的主要在肝脏，因此血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。5/8/202434时间药理学与临床合理用药课件

1.由于尿的pH值有昼夜节律性，活动期升高，休息期降低。所以像水杨酸类、阿司匹林等依靠尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。阿司匹林在早6点口服，体内消除慢、半衰期长、药效高，下午6～10时给药疗效较差。

庆大霉素99％以上从尿中排泄，肌内注射AUC、t1/2、清除率(CL)与给药时间明显相关。不同给药时间(0点，8点，16点)比较，0点时给药CL显著降低，t1/2显著延长，AUC明显增大；8点和16点之间药动学参数几平没有差别。2.肾血流量：正常人GFR、肾血流量和排尿量在17：30高，在5：00低。四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响5/8/202435时间药理学与临床合理用药课件五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响

一次给药时机体昼夜节律性对药动学的影响在重复多次给药、血药浓度已达坪台时同样可表现出来。丙戊酸钠的药动学存在昼夜节律，测定药动学参数值时加以考虑，提高了重复多次给药时，其血药浓度的预测准确性。研究提示，抗癫痫药等也存在与丙戊酸钠类似的昼夜节律差异。在设计血药浓度有昼夜变化的药物给药方案时，重视给药时间整异这一因素，所得到的药动学参数值不仅可提高血药浓度的预测准确性，而且对药物治疗的有效率和安全性均起重要作用。5/8/202436时间药理学与临床合理用药课件第3节时辰动力学对药效学的影响胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。5/8/202437时间药理学与临床合理用药课件药物毒性的昼夜节律尼可刹米：皮下注射，14:00给药的死亡率为67%，而2:00给药死亡率仅33%；给小鼠注射氨茶碱的LD50剂量125mg/kg，12:00时用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，而24:00到4:00给药死亡率仅10%;庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，结果白昼给药动物体重下降率比夜间给药快。5/8/202438时间药理学与临床合理用药课件乌头碱的毒性午时（13点）最高（66．7%）；戊时最低（13．3%），两组差异显著。参附注射液静脉注射，子时LD50值为9．8629/kg，午时为8．308/kg。雷公藤的醋酸乙酯提取物，于24小时内按不同时辰，每4小时给小鼠分组给药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。例如半夏“生令人吐，熟令人下。”生半夏对胃粘膜有强大的刺激作用，故致呕吐；熟半夏却显示镇吐作用。5/8/202439时间药理学与临床合理用药课件第4节时辰药理学的临床应用时间治疗学：运用时间药理学的知识以提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，该领域称为时间治疗学。5/8/202440时间药理学与临床合理用药课件一、肾上腺皮质激素的昼夜节律性与药物治疗血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性5/8/202441时间药理学与临床合理用药课件凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些。二、治疗糖尿病5/8/202442时间药理学与临床合理用药课件磺脲类:

通过刺激胰岛

细胞释放胰岛素并抑制胰岛

细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖药服用时间

5/8/202443时间药理学与临床合理用药课件双胍类降血糖药

通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用苯乙双胍(降糖灵)二甲双胍(苯甲福明)

5/8/202444时间药理学与临床合理用药课件

－葡萄糖苷酶抑制剂在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇5/8/202445时间药理学与临床合理用药课件三、治疗高血压血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓

5/8/202446时间药理学与临床合理用药课件受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压昼夜节律的振幅硝苯地平可抑制血压的昼夜节律维拉帕米可抑制心率的昼夜节律5/8/202447时间药理学与临床合理用药课件心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效四、治疗缺血性心脏病5/8/202448时间药理学与临床合理用药课件硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响对纠正6时~12时的心肌缺血作用强对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱5/8/202449时间药理学与临床合理用药课件心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最强，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍

若此时仍按常规剂量服用，极易中毒

最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强五、治疗心衰5/8/202450时间药理学与临床合理用药课件七、治疗哮喘

氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低。凌晨1~2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳药物代谢的节律性与哮喘治疗特布他林8时5mg和20时10mg，或茶碱8时250mg和20时500mg，均可使血药浓度维持相对恒定5/8/202451时间药理学与临床合理用药课件目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减

晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。七、抗癌治疗5/8/202452时间药理学与临床合理用药课件肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时5/8/202453时间药理学与临床合理用药课件Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度日间12764晚间5492020例5/8/202454时间药理学与临床合理用药课件Case：阿霉素

晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好。阿糖胞苷

在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反。甲氨喋呤

早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时~20时之间给药。5/8/202455时间药理学与临床合理用药课件

八、治疗贫血

葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长3-4倍。

5/8/202456时间药理学与临床合理用药课件九、治疗胃溃疡1.西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)2.奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服5/8/202457时间药理学与临床合理用药课件风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4-5点钟服用激素。目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。十、治疗风湿性关节炎5/8/202458时间药理学与临床合理用药课件十一、治疗结核病结核杆菌需靠药物浓度峰值来杀灭或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，即“冲击疗法”。十二、利尿利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学等密切相关。氢氯噻嗪，早晨7点服药较其他时间服用的副作用要小；夫塞米于上午10点服用，利尿作用最强。5/8/202459时间药理学与临床合理用药课件summary掌握时间药理学和生物周期的概念；掌握药物代谢和药物效应的时间因素；熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用；熟悉常用药物治疗的时间节律性；熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风湿性心脏病和心衰中的作用；5/8/202460时间药理学与临床合理用药课件药物作用的性别差异THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONONSEXUALITY5/8/202461时间药理学与临床合理用药课件同一药物在相同剂量下

可能对男女患者产生不同的效果药物作用的个体差异可掩盖其性别差异药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、甲基强的松、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢钾通道阻