流行病学队列研究

第五

章队列研究(cohortstudy)流行病学1流行病学队列研究5/9/2024

一、基本原理（概念）

又称前瞻性研究、定群研究，是选定暴露及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定时间，比较两组人群某种疾病的结局差异（发病率或死亡率），从而判断该因素与疾病有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。

原理示意图：见图6–12流行病学队列研究5/9/2024＋－＋

暴露疾病人数比较

暴露组

非暴露组（对照组）调查方向：追踪收集资料aa/(a+b)b

C

C/(C+d)d

研究人群－＋－3流行病学队列研究5/9/2024

队列

即具有某共同特征或共同暴露于某因素的一组人群。在队列研究中，包括两组队列，其中具有暴露因素的称暴露组

（队列），另一组为非暴露组。固定队列

即一个相对稳定的队列，在整个观察期内无新成员的加入，人数保持相对稳定。动态人群

队列在确定以后可以随时增加新的观察对象。4流行病学队列研究5/9/2024二、特点1、属于观察性研究方法

E是自然客观存在的，有别于实验性研究。

2、必须事先设立对照组

与描述流行病学相区别，有均衡的对照组。

3、研究方法是由因及果

前瞻性研究，时间顺序明确。4、检验效能强于病例对照研究

能确证因果联系，能确切计算反映联系强度的指标。5流行病学队列研究5/9/2024三、目的（用途）1、检验病因假设

根据是否具有某可疑病原因素分为暴露与非暴露组，经一个随访期后，如暴露组发病率或死亡率高于对照组，差异有显著性，则可判断两者之间有因果关联。2、描述疾病自然史

可观察到疾病在队列人群中发生、发展、演变及转归的全过程，即人群的疾病自然史。

如对HbsAg阳性者人群中肝癌发生情况的追踪观察。6流行病学队列研究5/9/2024四、设计类型

1、前瞻性队列研究

队列是在研究开始时才确立的，研究结局需随访观察一段时间才能得到，又称即时性队列研究，这是其基本形式。2、历史性队列研究

根据研究对象过去某个时点的暴露资料进行分组，由该时点的暴露开始追溯到当前的结局情况。

优点：能很快得到研究结果，花费较少，易于实施。3、双向式队列研究

又称混合型，即在历史性队列研究之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。7流行病学队列研究5/9/2024EEEEDD追溯收集历史资料

（历史性）

收集既往E资料

（病例对照）

追踪收集资料

（前瞻性）过去（现在）研究开始将来

（双向性）8流行病学队列研究5/9/2024

五、实施步骤（一）队列研究方法选择指征病例对照研究E与D之间存在关联，还应考虑：

①是否有明确的病因假设；②所研究疾病的发生率不应低于5‰；③暴露因素和结局变量是否能明确规定，相关资料有无把握获取；④能否获取足够数量的观察人群，且能被长期随访观察而取得完整可靠的资料；⑤要有足够的人力、物力。

历史性队列研究除以上几点外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的记录或档案材料。9流行病学队列研究5/9/2024（二）确定研究因素

常称为暴露因素，导致疾病事件增加的危险因素导致疾病事件减少的保护因素。（三）确定研究结局

结局

指研究者预期出现的结果事件。如研究吸烟与肺癌的关系，个体发生肺癌即出现了结局。“事件”是广义的，不仅指发病，也可以是死亡或某种生化指标出现异常。如血脂达到一定水平。

对结局的确定，事先应制定一个明确统一的标准并严格执行。观察期终止研究者所确定的整个研究工作结束的时间。10流行病学队列研究5/9/2024

（四）确定研究人群

1、暴露人群的选择

指自然具有某暴露因素者。（1）特殊暴露人群

对某因素有较高暴露水平的特定人群。如具有某种特殊的职业暴露者或具有其它特殊暴露因素者。（2）一般人群

选择其中暴露于研究因素者作为暴露组。要求暴露因素和疾病都是一般人群中常见的，不必要或没有特殊暴露人群可找。（3）有组织的人群团体

一般人群的特殊形式，如学校学生。可利用其固有的组织系统。如英吸烟与肺癌的队列研究，1951年注册的医生为对象。11流行病学队列研究5/9/20242、对照组的选择（1）要求

尽可能高的可比性，即对照人群除暴露因素外，其它因素与特征应尽可能与暴露人群相同。（2）种类①内对照

在同一人群中，将没有暴露或暴露水平最低的作为对照，其余作为暴露组。应尽量选用内对照，其优点在于组间可比性较好，且方便可行。②外对照（特设对照）按规定的暴露选择一组具有E的人群，然后另外选择一组不具有E的人群。职业人群或特殊暴露人群常需在该人群之外另设对照组。③一般人群对照

以当地一般人群的死亡率或发病率作为比较，可看作外对照的一种。优点是资料容易获得，节省费用，缺点是资料较粗糙，可比性难以保证。12流行病学队列研究5/9/20243、样本量估计

（1）影响因素一般人群预期发生率P0

两组发生率差值（d=P1-P0

）d↑,n↓

显著性水平(α)与把握度(1-β)

（2）计算公式可参考病对一章。（3）注意

对照组样本量不应少于暴露组样本量，一般采用等量的方法；考虑到失访，应在计算出来的样本量上再加10%作为实际样本量。13流行病学队列研究5/9/2024（五）随访观察

即对研究对象进行追踪观察的过程。

1、随访期

即随访时间的长短，取决于：

E与D的联系强度

E作用越强，随访时间越短。疾病的潜伏期长短潜伏期越长，随访时间越长。

2、观察终点

指观察对象出现了预期的结局事件（如发病或死亡），至此不再继续观察该对象。

但是出现非预期事件如发生其它疾病者仍应继续随访。

14流行病学队列研究5/9/2024

六、资料的分析（一）率的计算

1、累积发病率（cumulativeincidence，CI）

（1）应用条件

观察人口比较稳定，无明显的迁入或迁出，各成员被观察时间较为一致。（2）计算方法

无论观察时间长短，均用固定的人口数（一般用观察开始时的人口数）作分母，整个观察期内发病人数作分子。同样可计算累积死亡率。15流行病学队列研究5/9/2024

2、发病密度（incidencedensity，ID）（1）应用条件观察人口不稳定，观察对象变动较大，每个观察对象随访时间不同。（2）计算方法用观察人时数作分母：观察人时数=观察人数×观察时间，时间可用年、月、日等，常用年作单位，称为人年。16流行病学队列研究5/9/2024

3、标化比（1）应用条件

发病率或死亡率较低。（2）计算方法以全人口的发病率或死亡率作为标准，计算出该观察人群的理论发病或死亡人数，即预期发病(死亡)人数，观察人群中实际发病（死亡）数与预期发病（死亡）数之比即为标化比。最常用的为标化死亡比（standardizedmortalityratio,SMR），在职业流行病学经常用到。

17流行病学队列研究5/9/2024

＊标化比实际上不是计算率，而是计算发病或死亡的比值。

举例：例如一个人群观察若干年后，观察期内80人死于冠心病。选用该地全人口的冠心病死亡率作为标准死亡率，计算得到预期死亡人数为71人，求其SMR。本例SMR＝80／71＝1.13

表明该人群死于冠心病的危险超过相应全人群的0.13倍。标化比例死亡比（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

SMR要求有较准确的人口资料，若仅有死亡情况的数据，可计算SPMR

。计算方法与SMR类似，只是预期死亡数（E）是以全人口中某病因死亡占全死因死亡的比例乘以该人群实际总死亡数而得到。

举例：

如某厂某年20～24岁年龄组工人死亡总数为292，其中因结核死亡100人，全人口中该年20～24岁组结核病死亡占全死因死亡的比例为6.28%，则

SPMR＝100／（292×6.28%）＝5.45

即该厂某年20～24岁组结核病死亡的危险为一般人群的5.45倍。18流行病学队列研究5/9/2024（3）SMR的可信区间

,(6.3)

式中Lp、Up为观察（实际)死亡数可信区间上、下限。

当观察死亡数D较大时(D>50），用正态近似法求得；当D≦50时，可用Possion分布查表法求得。

E(D)为预期死亡人数。（4）SMR的假设检验

可信区间法（Lp、Up）包含E，则无显著性；反之则有。

正态近似检验（E≧10）

(6.4)(6.5)19流行病学队列研究5/9/2024

(二)人时的计算

即观察人数与观察时间的乘积，可为人年数、人月数，常用人年数。

1、

以个人为单位计算人年应用条件观察对象较少，确切知道每个对象进入与退出的具体时间。计算方法计算出每个对象的具体观察时间并相加。举例如P89页表6－6、6－7。

2、动态人群计算人年应用条件观察对象较多，不知道每个对象进入与退出的具体时间。计算方法相用平均人数乘以观察年数得到总人年数。。举例如P89页6－8。20流行病学队列研究5/9/2024

年龄（岁）观察人数人年数1951.11.011952.11.011953.11.011954.11.011955.11.011956.11.0135～8836914992879414971097964121145～7117725773817351721571913215655～6440944212437546015057524319909合计20097206182104321366219822223093276表6-8人年计算举例21流行病学队列研究5/9/20243、用寿命表法计算人年应用条件观察对象较多。计算方法在寿命表中，当年进入队列的人、失访或出现终点结局的均按0.5人年计算。

计算公式Lx=Ix+½(Nx–Dx–Wx)(6.6)Ix+1=Ix+Nx–Dx–Wx(6.7)式中：Lx—为x时间内暴露人年数

Ix—为x时间开始时的人数

Nx—为x时间内进入队列的人数

Dx—为x时间内出现终点结局的人数

Wx—为x时间内失访的人数22流行病学队列研究5/9/2024观察时间x年初人数Ix年内进入人数Nx年内发病人数Dx年内失访人数Wx暴露人年数Lx11403794301425.521448452111464.03148060381504.54152952191521.051513107251502.0………………1165005736.5合计3713336.5表6-9寿命表法计算人年23流行病学队列研究5/9/2024

(二)暴露与疾病关联强度的指标

队列研究资料整理格式:见表6－10

表6－10队列研究资料整理归纳表暴露因素病例对照合计有aba+b=n1无cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t24流行病学队列研究5/9/20241、相对危险度（relativerisk,RR）（1）计算公式

（6.8）（2）意义暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍，也称率比。反映暴露因素与疾病联系强度及其病因学意义的大小。（3）总体RR的95%可信区间同OR。

Var(lnRR)=1/a+1/b+1/c+1/d

求其反自然对数即RR的95%可信限。25流行病学队列研究5/9/20242、归因危险度（attributablerisk,AR）

又称特异危险度、超额危险度、率差。（1）计算公式

AR=Ie-I0

（6.8）（2）意义反映暴露因素使疾病发生率所增加的绝对数值，即危险特异地归因于暴露因素的程度。★RR与AR同为反映联系强度的指标，但意义所不同：

26流行病学队列研究5/9/2024RR说明暴露对于个体发生危险增加的倍数，具有病因学的意义。

AR则主要针对人群来讲，由于暴露使疾病发生率增加的绝对数值大小，即去除该因素能使疾病发生率下降的数值，具有疾病预防和公共卫生学上的意义。

举例：如表P91页表6-12。

表6–12吸烟者与非吸烟者不同疾病时的RR与AR疾病吸烟者（1/10万人年）非吸烟者（1/10万人年）RRAR（1/10万人年）肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.1327流行病学队列研究5/9/2024

3、归因危险度百分比（attributableriskpercent,AR%）

（1）计算公式（6.8）（2）意义反映暴露人群中由于暴露所引起的发病或死亡占全部病因的百分比。

如AR%=90.7%，说明吸烟者中有90.7%的肺癌病人是由于吸烟所引起。

28流行病学队列研究5/9/2024

4、人群归因危险度（populationattributablerisk,PAR）

（1）计算公式

PAR=It

-I0

（6.11）

It为某具体人群或某实际人群某病的发生率或死亡率。（2）意义反映由于暴露使该人群发病率增加的数值。

29流行病学队列研究5/9/2024

5、人群归因危险度百分比（populationattributableriskpercent,PAR%）

（1）计算公式（6.11）（2）意义反映某人群中由于暴露所引起的发病或死亡占全部发病或死亡的百分比。

如PAR%=60.7%，说明该人群中有60.7%的肺癌病人是由于吸烟所引起。

30流行病学队列研究5/9/2024★PAR%的大小取决于暴露的相对危险度和人群暴露比例，见P92表6-13。

表6－13人群归因危险度百分比(PAR％）与RR和Pe的关系PeRR1.525100.010.51480.052517310.105929470.251120506931流行病学队列研究5/9/2024七、优缺点（一）优点

①可以直接计算反映联系强度的指标，可以更充分、更直接地分析病因的作用；

②检验能力较强，可证实因果联系；③有助于了解疾病的自然史并可获得一种暴露与多种疾病结局的关系。（二）缺点

①不适用于发病率很低的疾病的病因研究(样本量太大）；

②容易产生失访偏倚；

③研究花费高、设计及实施难度大。

32流行病学队列研究5/9/2024“BritishDoctors”studyDollR,HillAB.Lungcancerandothercausesofdeathinrelationtosmoking.BMJ,1956;233:1071-81DollR,HillAB.Mortalityinrelationtosmoking:10years’observationofBritishdoctors.BritMedJ1964;1:1399-1410,1460-146733流行病学队列研究5/9/2024

“Thalidomide”Disaster

Example:34流行病学队列研究5/9/2024分子式反应停35流行病学队列研究5/9/2024MainabnormalIndividualobservationInterviewbymailingnumber%number%arm4352.410350.7Armandleg2328.16029.6arm、leg、ear22.473.4Armandear33.7104.9ear78.5146.9leg11.242.0others33.752.5Total42203Percentageofmainabnormal36流行病学队列研究5/9/2024ComplecatedeformityNumberComplecatedeformityNumberpylori2Nobrain2Duodenumstraitness3heart17Duodenumatresia3cerebellum3Esophagusatresia2Eye1Anusatresia17Nose1

203个短肢畸形病例中合并其他畸形37流行病学队列研究5/9/2024TherelationshipofthequantityofsellofThalidomide

Andthenum.OfmalformedlimbsCountrythequantityofsell

（Kg）thenum.Ofcasesaustria2078belgium25826U.K5769349Holland14025Norway6011Portugal372Switzerland1136WestGermany300995000U.S.A2510+7**Buyfromabroad38流行病学队列研究5/9/2024Place1949-1959195919601961TotalBonn2195071Bremen42024Frankfurt141116Goettingen311014Hamburger130154185梅德尔堡242632明亨34144460蒙斯特32796126Birmingham41317Liverpool82533斯特林10不同大学医学院附属儿科收治的短肢畸形病例数39流行病学队列研究5/9/2024反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布40流行病学队列研究5/9/2024

ThalidomideCasesControlsExposed122Unexposed3888Total5090Proportion24.0%2.2%Case-controlstudyOR＝13.8941流行病学队列研究5/9/2024TakeThalidomidewithin8weekspregnancyNumberofmalformedlimbsChildrenIncidencerateofmalformedlimbs(%)YesNoTotalYes10142442.00No5121434214850.24RetrospectiveCorhortstudyRR＝175，AR＝41.76%，AR%＝99.43%42流行病学队列研究5/9/2024TheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)TheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)isanongoingprospectivestudyofthenaturalandtreatedhistoriesofHIV-1infectioninhomosexualandbisexualmenconductedbysiteslocatedinBaltimore,Chicago,PittsburghandLosAngeles.Atotalof6,973menhavebeenenrolled.FromApril1984throughMarch1985,4954menwereenrolled;anadditional668menwereenrolledfromApril1987throughSeptember1991.Athirdenrollmentof1351mentookplacebetweenOctober2001andAugust2003.Thisthirdcohortaugmentsresearcheffortsinthelongtermbenefitsandadverseeffectsoftherapy.43流行病学队列研究5/9/2024MACSHistoryTheMulticenterAIDSCohortStudy(MACS)isanongoingprospectivestudyofthenaturalandtreatedhistoriesofHIV-1infectioninhomosexualandbisexualmenconductedsince1984bysiteslocatedinBaltimore,Chicago,PittsburghandLosAngeles.DatafromtheMACShavebeenthebasisofmorethan780publicationsinpeerreviewedjournals.In1987,theDepartmentofEpidemiologyoftheJohnsHopkinsSchoolofPublicHealthwasawardedacontracttobetheCenterfortheAnalysisandManagementoftheMACSData(CAMACS).44流行病学队列研究5/9/2024Startingin1987CAMACShas:

Participatedintheplanninganddesignof