卒中合并房颤患者抗凝合理用药更新

缺血性卒中合并房颤患者

利伐沙班的合理使用L.CN.MKT.GM.12.2015.4349指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗注.ESC：EuropeanSocietyOfCardiology欧洲心脏病学会；AHA：AmericanHeartAssociation美国心脏协会；ACC：AmericanCollegeOfCardiology美国心脏病学会；HRS：TheHeartRhythmSociety美国心律协会抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石2014ASA卒中/TIA二级预防指南2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2012ESC房颤管理指南2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？缺血性卒中合并房颤患者卒中再发风险及出血风险高既往卒中/TIA是OAC治疗出血并发症的独立危险因素1既往卒中/TIA合并房颤患者卒中复发风险高2ProgCardiovascDis.2015Sep-Oct;58(2)177-94.2.Neurology.2007

Aug7;69(6):546-54.2.5倍缺血性卒中/TIA合并房颤患者vs.无卒中史房颤患者RR=2.5，95%CI（1.8-3.5）卒中风险增加2.5倍神经科卒中合并房颤患者应注意的三项问题治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理其他心血管合并症处理治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理2015欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12原则

房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案TIA或脑卒中缺血性卒中

优先抗凝颅内出血不优先抗凝排除颅内出血(CT或MRI)TIA1天后

轻度脑卒中(NIHSS＜8)中度脑卒中(NIHSS8-16)重度脑卒中(NIHSS＞16)3天后第6天排除颅内出血(CT或MRI)第12天排除颅内出血(CT或MRI)6天后开始12天后开始出血及相关风险因素可被治疗出血及相关风险因素不可被治疗4-8周后开始考虑左心耳闭塞H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.利伐沙班预防房颤患者卒中再发的

常规剂量是20mgQD#

对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次一般情况下推荐患者服用

20mgQD利伐沙班利伐沙班说明书以下情况，可考虑服用15mgQD#

对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次中度肾功能不全（CrCl30-49ml/min）低体重（≤50Kg）高龄（＞75岁）√利伐沙班说明书√√明确利伐沙班与药物相互作用影响影响药物代谢机制联合药物推荐级别中度P糖蛋白竞争和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑可用P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制

决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环孢霉素，他克莫司NAP糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制维拉帕米；地尔硫卓；萘普生有影响，肾功能受限时慎用P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀无影响胃肠吸收H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物（强效）P糖蛋白/BCRP和CYP3A4/CYP2J2竞争或诱导剂和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平***，苯巴比妥***，苯妥英***，圣约翰麦汁***；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制剂不推荐红色

-禁用；黄色-可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影–无相关数据；NA：无相关数据H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.需提醒患者服用利伐沙班的注意事项H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.24：00√1粒每天365√一日一次√不可间断√定期随诊√与餐同服治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理卒中合并房颤患者应注意的三项问题进行抗凝治疗的房颤患者随访内容清单每次访视1.告知患者带来剩余的药物：记录和计算平均依从性；2.对严格遵从服药方案重要性的再教育；3.告知提高依从性的方法（特制的盒子、智能手APP等）1.体循环（TIA、脑卒中、外周血管）2.肺循环1.“令人讨厌”的出血：可能的办法？（PPI、痔疮的切除等）。鼓励患者尽可能坚持抗凝；2.出血对生活质量的影响或存在风险：预防可能出血？需要调整抗凝适应症或剂量？仔细评估与NOAC的相关性：决定继续用药（鼓励这样做），临时停用（采用桥接），或者改变抗凝药物1.处方药物；非处方药物2.仔细考虑用药时间间隔：即使临时使用也可能存在风险！1.肾功能：CrCl15-30ml/min患者2.肾功能：CrCl15-30ml/min患者3.血红蛋白，肾和肝功能依从性血栓栓塞出血其他副作用伴随用药采血每3个月每6个月按医嘱H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.AF合并CKD患者服用利伐沙班需考虑多重因素CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素评估CKD患者卒中和出血风险至少一年监测一次肾功能几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案：Ⅰ-Ⅱ期CKD(CrCl＞60ml/min)：1年Ⅲ期CKD(30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月Ⅳ期CKD(CrCl≤30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益拜瑞妥

是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择NOACs不适用于透析治疗的AF患者H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.肾功能随访监测周期1月后2月后3月后4月后5月后6月后√√√7月后8月后9月后10月后11月后12月后√开始随访CrCl15-30ml/min患者监测周期CrCl30-60ml/min患者监测周期CrCl

>60ml/min患者监测周期首次随访H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.利伐沙班一般无需监测凝血指标NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整在以下情况下需要凝血指标化验服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断肝肾功能不全潜在药物相互作用怀疑药物过量特殊临床情况出血事件血栓事件需要急诊手术急诊H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.VKAs与利伐沙班合用直至INR达到合适范围（INR≥2.0），注意：合用期间需要在下一次利伐沙班给药之前监测INR停用利伐沙班24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用利伐沙班起始注射用抗凝药物下次服用利伐沙班时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)利伐沙班VKAs利伐沙班注射用抗凝药物利伐沙班NOACs如何从利伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs治疗期间抗凝方案转换：利伐沙班转换为其他H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.INR≤2.0，立即起始利伐沙班2.0<INR<2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR≥2.5，预估INR<2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期±2h)，立即起始利伐沙班低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始利伐沙班阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始利伐沙班药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAs利伐沙班注射用抗凝药物利伐沙班阿司匹林/氯吡格雷利伐沙班如何从其他抗栓药物转换为利伐沙班治疗期间抗凝方案间转换：其他转换为利伐沙班H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.NOACs在用药后12-24小时抗凝作用有所减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要该指导提出8条保证顺从性的建议重视患者教育重视患者家属教育监测医生依从性采取辅助措施*制定严密随访计划考虑患者意见决定是否监测INRNOACs转换VKAs*短信提醒等一日一次比一日两次依从性更好指南强调关注患者依从性

提出多方面改善依从性的8条建议H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.真实世界：利伐沙班依从性显著优于华法林2个美国医保数据库回顾性分析HR0.63(95%CI0.59–0.68)

p<0.001利伐沙班华法林至患者中断用药时间(天)100908070605040060120180240300360利伐沙班N=7,259，华法林N=7,2592HR0.66(95%CI0.60–0.72)p<0.0001利伐沙班华法林至患者中断用药时间(天)患者依从性(%)100908070600306090120150180利伐沙班N=3,654，华法林N=14,6161患者依从性(%)1.LalibertéFetal.CurrMedResOpin.2014;30(7):1317-1325.2.NelsonWWetal.CurrMedResOpin.2014;30(12):2461-2469.

真实世界：利伐沙班依从性显著优于其他NOACs利伐沙班vs.

达比加群：p<0.001

阿哌沙班：p=0.076利伐沙班vs.

达比加群：

p<0.001

阿哌沙班：p=0.037CriveraCetal.CurrMedResOpin.2015Oct;31(10)1831-40.美国回顾性分析剂量错误相关处理剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理剂量错误处理措施漏服一日一次漏服≤12h，补服漏服>12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服≤6h，补服漏服＞6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次当出血风险低(HAS-BLED≤2)或血栓风险高(CHA2DS2-VASc≥3)，建议采取另一种药，然后继续计划剂量方案出血风险高(HAS-BLED≥3)或血栓风险低(CHA2DS2-VASc≤2),，建议要等到下一个预定的剂量。一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用药物过量住院监测或者采取紧急措施H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.评估可能的出血风险和严重程度密切监测出血征象(wait-and-see)凝血指标化验如有必要，短期内使用活性炭减少NOACs的吸收出血*怀疑药物过量评估是否出血未出血药物过量处理(未出血)H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg

最大剂量200Ukg/天rFVIIa：90μg/kgNOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征出血并发症处理H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理神经科卒中合并房颤患者应注意的三项问题择期手术根据出血风险分类无需停止抗凝药物的手术牙科操作拔出1~3颗牙齿牙周手术脓肿切开引流植入定位眼科手术青光眼或白内障手术内窥镜检查浅表手术（如：脓肿切开引流；小的皮科手术）出血风险低的手术内窥镜活检前列腺或膀胱活检室上性心动过速的电生理检查或射频导管消融（包括经间隔穿刺的左侧消融）非冠脉造影检查起搏器或ICD植入术（不存在复杂的解剖学异常，如先天性心脏病）出血风险高的手术简易左室上性心动过速的导管消融（WPW）脊髓或硬膜外麻醉：诊断性腰椎穿刺胸部手术；腹部手术；大型矫形外科手术肺活检经尿道前列腺切除术肾活检体外冲击波碎石（ESWL）出血风险高且增加栓塞风险的手术复杂的左侧消融（肺静脉隔离：VT消融）对于每位患者，应评估其本身的出血和血栓栓塞的风险，并与内科医生讨论后决定治疗方案ICD，植入式心脏除颤器；*手术前上一次服药时间为≥24h至1hH.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.计划手术前利伐沙班的停用时间服用利伐沙班且肌酐清除率在15~30ml/min的患者，无论出血风险属于低危或高危，均推荐至少停药24h以上，出血风险低危及高危停药时间分别为≥36h或≥48h出血低危≥48h≥24hCrCl≥30ml/min†≥36hCrCl15-30ml/min†出血高危H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.术后重新启动利伐沙班治疗的时机术后6~8h48~72h备注：但是对很多外科手术，术后48~72h内开始服用足量抗凝药物使出血风险增加超过了心源性栓塞的风险。我们也需要考虑，在发生出血并发症和/或需二次手术的情况下，NOAC类药物无特异的拮抗剂心房颤动患者外科手术后使用低剂量的NOAC的安全性和有效性（如髋/膝关节置换术后预防VTE的剂量）尚无相关资料H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.对于术后需要制动的操作，应采取适当的预防血栓栓塞的措施，如术后止血完全，可于手术结束6~8h后给予中等剂量低分子肝素，但NOACs抗凝治疗应在侵入性操作后48~72h开始口服NOACs后2h即可达到最大抗凝效应手术后即刻能够完全止血适用于微创的脊柱/硬膜外麻醉或清洁的腰椎穿刺手术（非放血性液体引流）需急诊介入手术患者的处理注意事项如需急诊手术应停用NOACs如果手术不能推迟，可以考虑抗凝逆转如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.服用抗凝药物中，出现再发卒中的急性期治疗患者处理措施急性出血性卒中立即停药VKAs治疗的患者建议PCC或新鲜冷冻血浆替代VKAs无明显持续出血指征时，按大出血评价和处理急性缺血性卒中缺血性卒中后NOACs的重启时间取决于梗塞面积的大小若无法估计前次服药时间，aPTT或PT延长提示不应溶栓若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗√√×若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)