布地奈德用药比较

布地(Di)奈德和丙酸倍氯米松临床用药比较呼吸疾病国家重点实验室第一页，共四十九页。前(Qian)言布地奈德（

Budesonide）与丙酸倍氯米松（

Beclomethasone）均为糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激素.GINA2014指出：ICS为哮喘抗炎治疗的基石药物。理想的ICS能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。GINAupdated2014.第二页，共四十九页。临床药理学特性比较01临床研究比较02总结03Contents/目(Mu)录第三页，共四十九页。临床药理学特性比较01Contents/目(Mu)录第四页，共四十九页。安全性(Xing)/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应

受体亲和性生物利用度分布容积半衰期

药理学特性全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡

药理学特性效力强：受体结合率高吸收快延长肺部反应时间：亲脂性酯化作用H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.第五页，共四十九页。理想ICS临床药理学(Xue)特征

√第六页，共四十九页。布(Bu)地奈德PedersenSetal.Allergy1997;52:1-34;TengXWetal.IntJPharm2003;259:129-141.化学结构比较二丙酸倍氯米松16α和17α位加入亲脂基团1

16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团

独特的酯化作用和亲水性CLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716α和17α位加入亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP第七页，共四十九页。理想ICS临床药(Yao)理学特征

√√第八页，共四十九页。常见ICS药理学特性(Xing)的对比1.EdsbäckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.3.H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性2(logP)溶解时间1相对受体亲和力3二丙酸倍氯米松0.134.40>5hr53布地奈德163.246min935丙酸氟替卡松

0.144.20>8hr1800第九页，共四十九页。分子量(Liang)电荷水溶性亲脂性

分解溶解

颗粒大小

湿度先与气道表面液体接触

活性分子通过肺上皮细胞吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）对非溶解颗粒的清除——纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬RugeCA.LancetRespirMed2013;1:402-413.吸入药物肺部吸收-清除过程第一个平衡：ICS的水溶性和亲脂性的平衡：影响肺部吸收-清除的重要因素BUDBDP第十页，共四十九页。DalbyC.RespirRes2009;10:104注：亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由(You)于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。65432100123456Expectoratedamount,drug(%ELDD)Timesinceadminstration(hours)BudesonideFluticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率明显低于对照组BUDBDP第十一页，共四十九页。布地奈德酯化作用

延长了抗(Kang)炎作用时间

增加了呼吸道的选择性Atp,adenosinetriphosphate;CoA,coenzymeA.TunekAetal.DrugMetobDispos1997;25:1311-1317;Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺内酯化作用第十二页，共四十九页。布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择(Ze)性总药量原型药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)气管内滴注1nmol/rat(250g)气管血浆

总药量原型药物酯化药物Miller-Larssonetal,1999a第十三页，共四十九页。酯化作用延(Yan)长布地奈德

实际肺部停留时间

（体内试验）O：Exvivobronchialbrush□：Centrallung∆：

Peripherallung+：IntercostalmuscleVandenBrinkKI,etal.Evidenceoftheinvivoesterificationofbudesonideinhumanairways.BrJClinPharmacol.2008;66(1):27-35.一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000μg（200μg5次）和丙酸氟替卡松1000μg（250μg4次）吸入治疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。第十四页，共四十九页。布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1细胞内脂肪酸的酯(Zhi)化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1

这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现21.Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.2.FigureadaptedfromedsbackerSetal.AnnAllergyAsthmoImmunol2002;88:609-616.布地奈德动态亲脂性BUDBDP第十五页，共四十九页。10-120分(Fen)钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,etal.DrugMetabDispos.1998;26:623-630.

布地奈德vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松

：P=0.002动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间

较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长BUDBDP一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：0.36±0.07nmol/kg或3.7±0.3nmol/kg；布地奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。第十六页，共四十九页。布地奈(Nai)德支气管血管收缩作用较

氟替卡松、倍氯米松更明显MendesES,etal.Comparativebronchialvasoconstrictiveefficacyofinhaledglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.*P<0.05

氟替卡松

倍氯米松

布地奈德BUDBDP研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受试者在3天内随机给予倍氯米松1680μg，氟替卡松880μg或布地奈德1000μg吸入治疗，观察气管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天，受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂量：420，840，1680和3360μg，氟替卡松剂量：220,440,880and1,760μg，布地奈德剂量：200,400,800and1,600μg，观察血压、心率、气管收缩情况FEV1。第十七页，共四十九页。ICS起效(Xiao)时间比较布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时1.ReichmuthDDrugsToday2001;37:3002.EngelT,etal.Allergy.1991;46:547-55355606570750123456789布地奈德1600µg安慰剂时间(小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P＜0.05FEV1%预计值单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2BUDBDP一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600μg或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）******不同ICS起效时间表1第十八页，共四十九页。理想ICS临床药理学(Xue)特征

√√√第十九页，共四十九页。药代动(Dong)力学特性的不同导致了不同的治疗结局口服生物利用度，%蛋白结合率，%清除率，l/h分布容积，L半衰期，h布地奈德1188841832.8氟替卡松<1906931814.4倍氯米松1587230200.1药代动力学比较H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.第二十页，共四十九页。分布容积大高脂溶性（如氟替卡松）BloodSystemictissue分布容积小低脂溶性（如布地奈德）第二个平衡：理想ICS血浆/组织分布平衡：局部分布相对大(Da)、全身分布相对小LipworthBJetal.DrugSaf2000;23:11-33.BUDBDP第二十一页，共四十九页。气(Qi)道（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24体循环（%）01220406080100024T1/2>18hT1/2=2.8h布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较RalphBrattsand,etal.ClinTher.2003;25[SupplC]:C28-C41.

一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。第二十二页，共四十九页。ICS吸入(Ru)后在血浆和组织中的累积250200150100500药物剂量(µg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108给药后时间（小时）给药后时间（hours）组织血浆组织血浆布地奈德氟替卡松药物剂量(µg)KällénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200μg10min静脉输注；雾化给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100μgbid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。第二十三页，共四十九页。理(Li)想ICS临床药理学特征

√√√√第二十四页，共四十九页。布地奈德对血浆皮质醇抑制程(Cheng)度明显低于氟替卡松LipworthBJ.ArchInternMed1999;159(9):941-55曲安奈德布地奈德倍氯米松氟替卡松氟替卡松泼尼松龙布地奈德曲安奈德24小时或隔夜尿液激素水平：氟替卡松的浓度回归曲线斜率显著高于倍氯米松(P<0.05)、曲安奈德(P<0.05)及布地奈德(P<0.001)清晨8点血激素水平：氟替卡松的回归曲线斜率与口服泼尼松龙相近，显著高于曲安奈德(P<0.05)及布地奈德(P<0.05)本研究通过电脑数据库检索（1966年至1998年）药理学、药代动力学报告数据关于吸入糖皮质激素对肾上腺、生长、骨骼、皮肤、眼睛及全身的系统性影响。左图：纳入21个研究的Meta分析，评估双倍剂量的糖皮质激素对24h或隔夜尿皮质醇水平的作用。右图：纳入13项研究的Meta分析，评估糖皮质激素对清晨8时血浆和血清皮质醇水平的作用。第二十五页，共四十九页。长期应用布地奈德吸入治疗对身高的影响

可达到正常成年平均身高1,3

非进展性，不累积(Ji)3

影响主要集中在治疗初始期（第一年），后期生长快速赶上2,41.SilversteinMD,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(4):466-74.2.AgertoftL,etal.NEnglJMed.2000Oct12;343(15):1064-9.3.KellyHW,etal.NEnglJMed.2012;367(10):904-12.4.TurpeinenM,etal.ArchDisChild.2008;93(8):654-9.1.2cm一项双盲、安慰剂对照CAMP研究，纳入1041例在5-13岁的轻中度哮喘儿童，随机分成三组布地奈德组（200μgbid吸入），奈多罗米组（8mgbid吸入）和安慰剂组，疗程为4-6年。观察药物对儿童身高的影响3。第二十六页，共四十九页。怀孕早期(Qi)使用布地奈德1995-1998年总新生儿1000001000010001012030354045505560男孩10065发生率出生身长(cm)25发生率10000010000100010010女孩301出生身长(cm)354045502520655560数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cmEnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿身长27第二十七页，共四十九页。哮喘患者(Zhe)，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM发生率低于倍氯米松校正后的比值比**校正因素有合并症、酗酒史、NTM诊断前口服激素和其它免疫制剂使用、婚姻状况和居住状况AndrejakCetal.Thorax2013;68:256-262.布地奈德引起非结核分支杆菌（NTM）发生率较倍氯米松和氟替卡松更低一项来自丹麦医疗保健系统的数据调查，共纳入在1997年至2008年间的确诊为非结核分支杆菌（NTM）332例成人患者，评估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮质激素（ICS）的应用对NTM患病风险的影响。28第二十八页，共四十九页。理想ICS临床药理学(Xue)特征

√√√√√√第二十九页，共四十九页。药物颗(Ke)粒电镜扫描图二丙酸倍氯米松布地奈德VaghiA,BergE,etal.Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.第三十页，共四十九页。布地奈德雾(Wu)化液二丙酸倍氯米松雾化液不同糖皮质激素雾化液有效雾粒输出比例对比（不同雾化装置中）VaghiA,BergE,etal.Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.平均高出2-3倍一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3μm）；PairLCPlus装置（输出中等大小的雾粒4-5μm）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8μm），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。OmronOmron第三十一页，共四十九页。小(Xiao)结布地奈德氟替卡松倍氯米松糖皮质激素效应中等高中等/低脂溶性低高中等/高分布容积低高很低经口吸收药物的首过清除高较高低半衰期短长非常短全身效应低高中等1.WalesDetal.Chest1999;115:1278-1284.2.DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-14503.EdsbäckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-364.pedersenS.AmJRespirCritCareMed2001;164:521-555第三十二页，共四十九页。临床研究比较02Contents/目(Mu)录第三十三页，共四十九页。研(Yan)究一Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十四页，共四十九页。400μg吸入(Ru)布地奈德每天晚上一次400μg吸入二丙酸倍氯米松每天早晚各一次

观察哮喘症状控制状况、肺功能检测结果、β2激动剂使用情况等吸入布地奈德Turbuhaler组（n=55）吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=54）研究方法109例≥16岁轻到中度哮喘患者（2周导入期后随机分组）连用8周Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十五页，共四十九页。基(Ji)线资料特征布地奈德组二丙酸倍氯米松组年龄（岁）35.4±12.631.2±3.2性别比（男：女）21:3425:29哮喘持续时间（周）128.9±9.61144.4±11.1PEFR310.7±85.6311.8±97.4FEV12.1±0.52.0±0.8早晨哮喘发作（次/周）4.5±2.24.3±2.4早晨PEFR287.7±82.6299.2±111.6晚上PEFR293.6±86.6309.0±107.8夜间哮喘发作（次/周）6.7±4.16.7±5.5β2-激动剂使用（次/周）21.4±12.921.8±16.2Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十六页，共四十九页。研究(Jiu)结果FEV1平均值**：两组相比，P<0.05吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善情况较二丙酸倍氯米松更明显Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十七页，共四十九页。研究(Jiu)结果**两组相比，P<0.05PEF平均值吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善较二丙酸倍氯米松更明显Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十八页，共四十九页。吸入布地奈德改善哮喘症状较二丙酸(Suan)倍氯米松显著哮喘症状评价指标治疗组Run-in期治疗后4周治疗后8wP值晚上觉醒次数BDP组6.673.722.520.0001BUD组6.762.551.340.0001早晨发作次数*BDP组4.472.121.710.0001BUD组4.262.450.810.0001白天发作次数BDP组10.284.042.730.0001BUD组11.004.852.540.0001早晨PEFBDP组287.7332.9352.50.0001BUD组299.2360.3396.80.0001夜间PEF*BDP组293.6330.7354.10.0001BUD组309.0352.4403.60.0001Β2激动剂的使用BDP组21.3712.578.00.0001BUD组21.8311.654.590.0001*：两组之间的改变值（治疗后8周与导入期的值）相比，P<0.05Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十九页，共四十九页。结(Jie)论

对于≥16岁轻到中度哮喘患者的治疗，与吸入二丙酸倍氯米松相比，吸入布地奈德改善肺功能和症状更显著Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.BUDBDP第四十页，共四十九页。研究(Jiu)二MiyamotoT,etal.Respirology,2001,6:27-35.第四十一页，共四十九页。MiyamotoT,etal.Respirology,2001,6:27-35.100μg吸入布地奈(