启动培训会课件

国家重大疾病发病和防治基础研究项目（973项目）“心力衰竭与恶性心律失常的防治基础研究”

心力衰竭致猝死的危险性评估和早期预警

实施方案

课题编号：2007CB5120082008-3-4内科

项目申请简解

项目主要建议人：

陈灏珠院士、高润霖院士、张运院士、唐朝枢教授、惠汝太教授、杨英珍教授

首席科学家：杨宝峰教授3000万

2007年3月6日-15日 完成各课题标书

2007年3月30日 总标书完成上交

2007年4月-7月 经3轮答辩胜出做预算

2007年12月 经费下达

项目专家组：唐朝枢教授，张运院士，杜冠华教授，惠汝太教授，王宪教授，杨宝峰教授，龚瑶琴教授，邹云增教授。

第一课题：国人心力衰竭易感基因和早期预警 第二课题：国人恶性心律失常的早期预警 第三课题：心肌重构触发机制、左心室/右心室心力衰竭的发生发展机制 第四课题：心力衰竭的代谢和凋亡机制 第五课题：心力衰竭的炎症和免疫机制及干预措施 第六课题：心力衰竭合并恶性心律失常的离子与分子机制 第七课题：心衰与恶性心律失常与内源性分子网络关系的研究

第八课题：心力衰竭致猝死的危险性评估和早期预警330万申请单位北京阜外心血管病医院浦介麟南京医科大学第一附属医院曹克将北京大学人民医院郭继鸿立项依据——国家需求我国每年约300万人死于心脑血管系统疾病，约占总死亡率45％，每年用于该病医疗费高达1300亿元。心肌缺血高血压等心力衰竭心律失常立项依据——国家需求我国心力衰竭患者近千万；有近600万右心衰竭患者

我国每年心源性猝死病例近60万，90%以上由恶性心律失常所致；50%心力衰竭患者死于恶性心律失常。尽管现有多种防治手段，心衰确诊后四年病死率仍高达50%现有抗心律失常药物总有效率仅30％～60%(中国心起搏与心电生理杂志2002;Circulation.1994)

（中华心血管病杂志，2003;中华结核和呼吸杂志,1998）(Circulation,2005)

（CircRes，2003）立项依据——科学前沿“病因”遗传因素（致病基因和易感基因）存在的问题随着环境、生活的变化，国人的致病基因和易感基因？？立项依据——科学前沿“发病机制”重构、调亡、炎症免疫的分子机制，心律失常的分子机制存在的问题舒张性心衰、右心衰竭的分子机制？？？？立项依据——科学前沿“防治”心肌保护、早期预警存在的问题无明确的心肌保护药物。无确切的预警体系。××××××主要研究内容

第一部份、心力衰竭猝死危险分层标准和预警体系的建立1．利用已知的危险因素（临床指征、生物及遗传标记）对心衰患者进行危险分层，随访验证。收集不同病因（缺血性心脏病、肥厚型、扩张型心肌病等）造成的心衰病例2000例，以正常人匹配对照，分析记录已知的危险因素（临床表型、生物标记、遗传标记）及干扰手段（ICD、β阻滞剂等），进行5年的随访，分析这些危险因素与干预手段与心衰致猝死的关系。主要研究内容2．病例对照研究，寻找新的心衰致猝死的生物及遗传标记

1）血清蛋白质组学研究寻找新的生物标记

2）病例对照研究寻找新的与心衰猝死相关的遗传标记3．心脏性猝死全国尸检注册研究收集因心脏性猝死尸检资料500例，比较不同时间内猝死者心脏病理形态的变化，寻找猝死的病理学依据，用分子病理学手段，发现新的生物标记物和危险因素。

主要研究内容第二部分、心衰致猝死分子机制研究及新的干预靶点筛查1．利用模式生物或细胞模型研究心衰致猝死的分子机制小鼠缺血性心力衰竭模型的建立猪缺血性心力衰竭模型的建立扩张型心肌病大鼠模型的建立:

转基因细胞、动物模型：电生理学实验：主要研究内容2．利用相关动物模型，进行基因芯片分析，寻找心衰致猝死新的预警指标和生物干预靶点1）研究血清中心衰猝死危险因素hsCRP、BNP及TNF

等与电生理学阳性指标的相关性。2）根据携带危险因素的多少及严重程度分组（猝死高危组、低危组），匹配相应的对照，进行基因芯片分析（编码蛋白基因及microRNA）3）对有差异的基因进行生物信息学分析，选择3－5个进行验证（原位杂交、免疫组化、WesternBlot）4）对确证有差异的基因进行功能研究“心力衰竭患者猝死危险评估”实施方案研究设计通过多中心、前瞻性观察性随访研究收集不同缺血性心脏病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病导致的心衰病例，记录相关资料，并随访观察2年。建立数学模型对心衰致猝死的风险进行预测。

收集内容收集心衰患者的相关资料，包括生活方式、既往病史、临床体征、理化检查指标等，以及疾病转归。收集血样5ml。预期结果影响心衰患者发生猝死的因素。建立心衰致猝死风险预测模型。实施计划（一）研究对象:1、入选标准：首先满足以下两条：1）年龄：年龄满足≥18岁且<80岁。2）左室射血分数：满足LVEF≤50％。3）左室射血分数：满足LVEF＞50％（仅限于肥厚型心肌病）。再加上以下三条任何一：1）肥厚型心肌病：心电图：RV5,6>26mV；SV1+RV5,6≥35mV。超声心动图：舒张期末室间隔厚度≥15mm，是左室后壁厚度的1.3-1.5倍；室间隔轻度肥厚（13-15mm）者伴其它超声心动图特征；心尖部最大厚度≥15mm。2）扩张型心肌病：

X线检查心胸比>0.5，超声心动图示全心扩大，尤以左心室扩大为显著，左室舒张期末内径≥55cm；左室射血分数≤40％；排除其他特异性(继发性)心肌病和地方性心肌病(如克山病)。3）缺血性心脏病：无心肌梗死患者：冠状动脉造影结果至少一个主要分支（左前降支，左回旋支，右冠状动脉）狭窄程度大于50％；或陈旧性心肌梗死患者；或急性心肌梗死患者：心肌梗死后1周－3个月内。出院时超声检查左室射血分数<50％(Simpson法)。

（二）计算所需样本量：1.估计总体率所需抽样人数由于缺血性心脏病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病等造成心衰的病因不同，所以分三组分别计算所需收集的病例数，计算公式为：，π为估计的总体发病率，δ为容许误差，α取0.05肥厚型心肌病：总体发病率π取20%，容许误差δ取4%，计算所需病例数为400例；扩张型心肌病：总体发病率π取20%，容许误差δ取4%，计算所需病例数为400例；缺血性心脏病：总体发病率π取10%，容许误差δ取2%，计算所需病例数为900例。三组共需1700例。假定估计失访率为20%，则应调查病例数=1700÷80%=2125人。

2.对相对危险度进行假设检验所需抽样人数若要建立预测模型，还要对已知的几个危险因素的相对危险度进行检验。假设按某已知危险因素的有无可分为两组，对其相对危险度进行检验所需样本量的公式为：

举例若α取0.05，1-β取0.9，无某危险因素那组的事件率P2取0.15，相对危险RR取1.25，则在三组内某危险因素有、无两组各需要病例数568人，也就是说按基础疾病三组各需要568*2=1136人，则三组共需3408例（因无以往数据，仅粗略估计）。若不能保证有某个危险因素和无该危险因素的两组样本量相等，则需要的样本还要大很多。需要筛选的危险因素也不止一个，所以样本量还要放大。假定估计失访率为20%，则进行假设检验应调查病例数=3408÷80%=4260人。综合上述，应取其中所需样本数较多的结果4260人。实施步骤：

随访表的统一编写：由中国医学科学院阜外心血管病医院卫生部心血管病防治中心网络管理部承担，经专家委员会评审通过。随访表的填写：由培训合格的随访员填写。调查的方式：各分中心按照入选和剔除标准在门诊或住院患者中筛选可入选的患者，每个分中心按照随访表的要求认真填写。随访：在完成基线入选工作后，要求对入选患者分别在6、12、18、24个月的时候进行门诊随访或电话随访。并根据随访表记录随访内容，观察是否发生终点事件。由心血管病防治中心网络管理部负责质量控制和定期督导。资料的汇总：由各分中心的随访员负责。随访表为无炭复写纸印刷。随访员完成基线调查和每一次随访后，首先应对随访表进行检查，合格后定期将本中心的所有随访表的白色页撕下，以挂号方式寄往下列地址（邮寄前请先电话联系）：邮寄地址：中国医学科学院阜外心血管病医院浦介麟收邮编：100037

联系人：王可联系电话：010－88398531数据分析：由阜外心血管病医院卫生部心血管病防治中心网络管理部承担数据库建立、资料录入、整理核对和统计分析及模型拟合工作。负责人：王增武

表1各分中心需要完成的入选病例数序号分中心名称完成例数01北京阜外医院60002南京医科大学附属第一医院25003北京大学人民医院

15004哈尔滨医大四院心脏科10005山西医科大学附二院心脏科10006中南大学湘雅医院心脏科10007华中科技大学附属同济医院心脏科1000809上海长征医院心脏科上海第一医院心脏科10010010重庆医科大学附一院心内科100111213北京航天总医院夏门大学医学院青岛阜外医院100100100总数2000研究随访终点：主要终点：心脏性猝死（指由各种心脏原因引起的自然死亡，发病突然，进展迅速，死亡发生在症状出现后1-24小内）。次要终点：恶性心律失常（包括室速、室扑、室颤）、晕厥（排除心外因素）、因心脏病原因心肺复苏生还者。随访期：24个月。质量控制：统一制作随访表；配套操作手册和填表说明；选择有责任心的人员作为随访员；固定随访员承担随访工作；对随访员进行培训，考试通过方可开始工作；对随访对象进行抽查随访；定期到各中心进行现场督导。随

访

流

程筛选期随访期周（W）月（M）2W6M12M18M24M知情同意书×入选排除标准×体格检查×××××血常规××*××*×全血生化×××××心衰新指标×*×*×*甲状腺功能测定×*×*心电图×××××HOLTER××*××*×超声心动图×××××SAECG×*×*×*心率变异性×××TWA×*×*×*心率震荡×*×*×*胸片×××心脏核磁共振×*×*×*治疗情况×××××工作进度：2007-12—2008-1调查表设计编写。由专家委员会评审过。2008-1—2008-2确定合作单位，召开启动会，培训随访员。2008-3—2008-8入选患者；填写基线调查表；进行质控。2008-6—2008-12上报基线调查表格；建立数据库；进行质控、录入；完成入选，按期随访。2009-1—2009-12按期随访；录入随访资料，进行质量控制；进行初步统计。2010-1—2010-2统计分析，建立预测模型。研究队伍领导：内科管委会，各中心主任。具体负责人：浦介麟骨干：腾思勇，陈敬洲，荆志成

实施：李宁，侯萃红，赵新然龚菁等等有关病房前台和高年住院医生临床统计课题负责人：王增武姓名职称单位专业任务李贤助研阜外医院流行病、卫生统计组织、协调、数据处理王馨助理阜外医院流行病随访督导、联络陈祚助研阜外医院流行病、卫生统计随访督导、数据处理邵澜助理阜外医院管理项目管理、资料录入郭敏主