南华大学 药物化学第七章-抗肿瘤药

药物(Wu)化学MedicinalChemistry1第一页，共八十一页。第一节生(Sheng)物烷化剂第七章抗肿瘤药第二节.抗代谢药物

第三节.抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物2第二页，共八十一页。一、概述

肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包(Bao)在夹膜内，不转移；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包(Bao)在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具潜在的危险性。

3第三页，共八十一页。

抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术(Shu)，放疗和化疗。

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全世界癌症(Zheng)总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。

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目前对肿瘤的病(Bing)因和发病(Bing)机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。

6第六页，共八十一页。50年代烷化剂和抗代谢物；

60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物

80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介(Jie)素，多肽，多糖和单抗等。7第七页，共八十一页。第一节生物烷化(Hua)剂了解烷化剂类药物的发展；掌握烷化剂类药物的结构类型和作用机理；掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理化性质、体内代谢及作用特点；熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临床应用；了解金属铂配合物的发展及构效关系；熟悉环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。8第八页，共八十一页。烷化(Hua)剂(Alkylating)共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylatingagents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。9第九页，共八十一页。生物烷化(Hua)剂作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。10第十页，共八十一页。

作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生(Sheng)DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。

11第十一页，共八十一页。烷化剂的种类：

氮芥(Jie)类

乙撑亚胺类

磺酸酯及多元醇类

亚硝基脲类等。12第十二页，共八十一页。氮(Dan)芥类(NitrogenMustards)硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和药效团两部分。13第十三页，共八十一页。14第十四页，共八十一页。载体部分(Fen)用以改善药物在体内的吸收、分(Fen)布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。15第十五页，共八十一页。氮(Dan)芥类普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。16第十六页，共八十一页。脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核(He)取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。17第十七页，共八十一页。18第十八页，共八十一页。芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减(Jian)弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。19第十九页，共八十一页。20第二十页，共八十一页。

发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶(Rong)液中水解失活（P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。21第二十一页，共八十一页。双β氯乙氨基形(Xing)成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。22第二十二页，共八十一页。氮氧化物(氧氮芥)可(Ke)还原成氮芥。23第二十三页，共八十一页。另一种修饰法是对R进行变换。R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。

芳香氮芥(Jie)的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。24第二十四页，共八十一页。25第二十五页，共八十一页。

在(Zai)芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan,美法仑，溶肉瘤素)。

26第二十六页，共八十一页。27第二十七页，共八十一页。我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加(Jia)茚三酮试剂加(Jia)热后显红色。28第二十八页，共八十一页。此外，环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活(Huo)性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。29第二十九页，共八十一页。30第三十页，共八十一页。它的同型物异环磷酰(Xian)胺(Isosfamide)毒性小于前者。31第三十一页，共八十一页。环磷酰胺的代谢:

因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒作用而实(Shi)现。

32第三十二页，共八十一页。33第三十三页，共八十一页。环磷酰胺的合成：

以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩(Suo)合，水化得产品。34第三十四页，共八十一页。乙撑(Cheng)亚胺类(Aziridines)受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。35第三十五页，共八十一页。赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰(Xian)氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。36第三十六页，共八十一页。1.4亚硝基脲类

具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓抑制时(Shi)间很长(6-8w)。由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中心与DNA烷基化。37第三十七页，共八十一页。卡莫(Mo)司汀38第三十八页，共八十一页。39第三十九页，共八十一页。40第四十页，共八十一页。合(He)成：氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。41第四十一页，共八十一页。1.3甲磺酸酯类和卤代多元醇类

在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与(Yu)蛋白质或氨基酸的-SH反应。42第四十二页，共八十一页。43第四十三页，共八十一页。

使S原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯酸(Suan)，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。44第四十四页，共八十一页。白消安在碱性条件下水解成丁二醇(Chun)，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。口服效果好，对慢性白血病效果较好。45第四十五页，共八十一页。还有一种卤代多元醇类。必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之后再起作用(Yong)，可以想象，其作用(Yong)相对比较柔和。46第四十六页，共八十一页。47第四十七页，共八十一页。48第四十八页，共八十一页。二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫(Wei)矛醇（mitolactol，DBD）等。

脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障。49第四十九页，共八十一页。2.金属铂络合物(PlatinumComplexes)

主要是铂络合物类。这类药(Yao)物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。50第五十页，共八十一页。

反式铂络合物无生物活性。

代表药物：

顺铂(Cisplatin),对(Dui)睾丸癌和卵巢癌有效。

卡铂(Carboplatin)等，腹腔给药。51第五十一页，共八十一页。52第五十二页，共八十一页。SAR（略）:

a.中性络合(He)物比离子型络合(He)物具有更高的活性；

b.(环)伯胺取代氨，可以增加治疗指数；

c.双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加53第五十三页，共八十一页。d.取代配(Pei)体要有足够快的水解速

度，但也要兼顾药物的稳定性。

e.中心离子通常采用dsp2(四边形),

d2sp3(八面体)杂化形式。第五十四页，共八十一页。第(Di)二节抗代谢药物

掌握抗代谢药物的设计原理及作用机理；掌握氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、理化性质及临床应用；熟悉盐酸阿糖胞苷和甲氨喋呤的结构及临床应用；熟悉氟尿嘧啶和巯嘌呤的合成方法；了解抗代谢药物的发展。55第五十五页，共八十一页。通过抑制DNA合(He)成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。56第五十六页，共八十一页。3.1嘧啶类(PyrimidineAntagonists)

首先是尿嘧啶的拮抗物(因掺入较快)，以氟原子代替氢原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问(Wen)世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前体药物。57第五十七页，共八十一页。58第五十八页，共八十一页。嘧啶的拮抗物(Wu)成为胸腺嘧啶合成酶的抑制剂59第五十九页，共八十一页。

胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：盐酸阿糖胞苷(Cytarabine),系(Xi)糖的部分发生改变，以阿拉伯糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常静注连续给药。此外，还有环胞苷(Cyclocytidine),氮杂胞苷(Azacitidine)等。

60第六十页，共八十一页。61第六十一页，共八十一页。3.2嘌呤类(PurineAntagonists)

腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次(Ci)黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体。嘌呤类主要是次(Ci)黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。干扰代谢。62第六十二页，共八十一页。63第六十三页，共八十一页。

硫嘌呤(6-Mercaptopurine),耐药，起效慢，溶解度不好。受合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了(Liao)磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加了药物的水溶性。64第六十四页，共八十一页。65第六十五页，共八十一页。肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基化合物发生(Sheng)分解，生(Sheng)成硫嘌呤,而发挥药效，毒性低。66第六十六页，共八十一页。

生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯(Qiu)基化合物和酸性介质选择性分解。释放出6-MP。67第六十七页，共八十一页。68第六十八页，共八十一页。3.3叶酸类(FolicacidAntagonists)

叶酸为核酸生物合成的重要代谢物，也是红(Hong)细胞发育生长的重要因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。

69第六十九页，共八十一页。70第七十页，共八十一页。

不可拟的和二氢叶酸还原酶(Mei)结合，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而影响附酶(Mei)F生成。第七十一页，共八十一页。第(Di)三节抗肿瘤抗生素熟悉抗肿瘤抗生素的发展及作用机理；熟悉米托蒽醌的结构特点、设计思想及作用。72第七十二页，共八十一页。作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药(Yao)物。73第七十三页，共八十一页。主要是：

多肽类：博来霉(Mei)素、平阳霉(Mei)素

蒽醌类：多柔霉(Mei)素、米托恩醌74第七十四页，共八十一页。5.植物有效成分

主要是天(Tian)然物及其结构修饰产物。

75第七十五页，共八十一页。第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍