(28-34)-抗组胺药-降血糖药李勇文主编《药理学》

桂林医学院药理学教研室

戴支凯第三十二章P269教学根本要求1.掌握糖皮质激素的体内过程、生理效应，糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反响及其防治、禁忌症、用药方法及其本卷须知。2.熟悉皮质激素类药物的分类、皮质激素的分泌调节与构效关系。可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松、氟轻松的作用特点及其用法。3.了解盐皮质激素醛固酮、去氧皮质酮、螺内酯、米托坦的作用及用途。肾上腺皮质激素

〔adrenocorticalhormones〕是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。球状带15%:盐皮质激素:醛固酮mineralocorticoids:aldosterone

束状带78%:糖皮质激素:氢化可的松、可的松G1ucocorticoids:hydrocortisonecortisone

网状带7%:性激素Sexhormones

髓质:释放肾上腺素和NA肾上腺皮质外内15%，缺乏17α-羟化酶78%7%肾上腺皮质激素分类

盐皮质激素：〔球状带〕

醛固酮(aldosterone〕去氧皮质酮

糖皮质激素：〔束状带〕

氢化可的松〔hydrocortisone)

可的松〔cortisone〕

性激素：〔网状带〕

(附)[化学结构]

根本结构为甾核

C3酮基,C20羰基,C4-5双键是保持生理功能所必需糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH

盐皮质激素：C17无-OHC11无=O或有O与C18相连(附)[构效关系]:

人工合成的皮质激素：

①C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3〔6甲基泼尼松〕抗炎作用↑，水盐代谢作用↓

②C9-F，C16-CH3〔地塞米松)或-OH(曲安西龙〕，抗炎作用↑↑,水盐代谢作用↓↓

[体内过程]吸收：口服、注射均可吸收转运：〔氢化可的松〕与血浆蛋白结合〔90%以上〕与皮质激素转运蛋白(transcortin,corticosteroidbingingglobulin,CBG〕结合〔77%〕与血浆白蛋白结合转运〔约15%〕

第一节糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)代谢：主要在肝代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结

合，与未结合局部一起由尿排出。

肝、肾功能不全，t1/2延长

甲亢，肝灭活加速，t1/2缩短；

可的松和泼尼松必须在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。分布：全身分布，肝中较多

短效：t½90分钟，如氢化可的松

中效：t½>200分钟,泼尼松、泼尼松龙

长效：t½>300分钟，地塞米松、倍他米松根据糖皮质激素t½的长短分为：32-1糖皮质激素的作用GCs作用广泛，与剂量密切相关。在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。超生理剂量的glucocorticoids有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GCs会造成许多不良反响，这是由于GCs对机体物质代谢的影响造成的。1.糖代谢:

增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。

机制：

1)促进糖原异生

2)减慢葡萄糖分解为CO2

3)减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用

4)允许作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用生理效应与药理作用

2.蛋白质代谢:

促进蛋白质分解；

抑制蛋白质合成；

导致“负氮平衡”。

生理效应与药理作用

促进脂肪分解，抑制合成，

使血胆固醇含量增高。3.脂肪代谢:生理效应与药理作用4.水盐代谢：弱的盐皮质激素样作用:潴钠排钾利尿〔↑肾小球滤过率，拮抗ADH〕引起低血钙〔小肠和肾小管吸收钙↓〕生理效应与药理作用5允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用。生理效应与药理作用6.抗炎作用炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产生的一种根本病理过程，是机体的一种保护反响，涉及防御机制和组织修复，但如果炎症过强，又会造成过大的组织损害和功能紊乱，甚至危及生命。6.1抗炎特点:作用强大，对抗各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用。【药理作用】炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等病症

炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症

弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合抗炎特点6.2抗炎机制根本机制为基因效应。GCS与糖皮质激素受体(GR)相结合，影响了参与炎症的基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合酶等的影响，诱导炎细胞凋亡等。〔GR〕GR主要的功能区段①配体〔激素〕结合区:位于受体肽链的C端，与GCs结合，τ2区〔人〕与受体转运入胞核有关②DNA结合区〔中央锌指〕：两个锌指〔zincfinger〕部位,各含4个半胱氨酸，此区是GR与胞核DNA固定结合部位。

③N端:主要为τ1节段。参与有关基因转录的激活，以及与其他转录因子的结合。抗炎机制GR—Hsp90〔胞浆、无活性〕

GCs

Hsp90〔可重新利用〕

GCs—GR〔活化型〕进入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－与靶基因启动子〔promoter〕序列

的糖皮质激素反响成分〔GRE〕

结合，或与负性糖皮质激素

反响成分〔nGRE，-GRE〕结合。

mRNA转录↑或↓,

↓影响介质蛋白合成

〔细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶〕抗炎机制GCSHSP90GCSTransciption抗炎机制Fig.4Themolecularmechanismsoftheactionofglucocorticoid.细胞因子在使炎症反响加重，修复或慢性化中起着重要作用。与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞因子有白介素1〔IL1〕、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8，肿瘤坏死因子〔TNF)，巨噬细胞集落刺激因子〔GM—CSF〕等。细胞因子〔Cytokine〕：抗炎机制〔附〕

炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化。GCs通过抑制细胞因子生成或减少其受体数目，而发挥抗炎作用。细胞因子〔Cytokine〕：抗炎机制

GCs通过与GR结合：①抑制IL1、IL3、TNFa、

GM-CSF的转录②增加mRNA的断裂，从而使IL1、IL3、

GM-CSF等生成减少。③GCs还抑制IL2受体的合成。④将活化转录因子活化蛋白-1(activatorprotein-1，AP-1)的活化调节逆转，或直接与其相互作用而发挥对抗细胞因子的致炎效应。细胞因子〔Cytokine〕：抗炎机制白三烯〔LT〕：有强大的白细胞趋化作用，增加血管通透性。

前列腺素〔PG〕：引起红、肿、热、痛等炎症反响。

缓激肽:引起血管舒张和致痛炎症介质：

抗炎机制

GCs↓膜磷脂脂皮素1↑→→PLA2↓〔炎症抑制蛋白〕花生四烯酸

白三烯〔LT〕↓PG↓〔趋化作用〕〔扩血管〕炎症介质：

抗炎机制GCs诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解

(血管舒张，致痛)

炎症介质：

抗炎机制NO及其他：

GCs抑制巨噬细胞一氧化氮合酶〔NOsynthase,NOS)，减少NO而发挥抗炎作用。

各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症病症。

抗炎机制7.免疫抑制作用

对免疫过程的许多环节均有抑制作用

1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原

2)减少淋巴细胞〔抑制淋巴细胞增殖、分裂和代谢；促进淋巴细胞DNA降解；破坏降解淋巴细胞；诱导凋亡〕

3)小剂量时抑制细胞免疫

4)大剂量时抑制体液免疫超大剂量GCs广泛用于各种严重休克,特别是对中毒性休克作用良好

机制：

(1)抑制某些炎症因子的产生，减轻炎症反响及损伤；

(2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力；

(3)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环;

(4)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成；

(5)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素。

8.抗休克作用刺激骨髓造血

1)红细胞、血红蛋白含量增加

2)大剂量GCs使血小板含量增加

3)中性粒细胞含量增加，但降低其功能

4)大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少9.血液与造血系统：10.中枢神经系统：

减少γ-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、冲动、失眠等。偶可诱发精神失常。

〔1〕消化系统：

胃酸、胃蛋白酶分泌增加；

胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜自我保护与修复能力减弱。

利：提高食欲，促进消化

弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔〔2〕退热作用：迅速、有效。与抑制体温中枢对致热源的反响，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放有关〔3〕骨质疏松〔4〕大剂量时，增强机体应激能力(附)其他作用[临床应用]1.替代疗法

(1)慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。(2)急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象)2.严重感染〔1〕严重急性感染如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。对严重感染治疗应遵循的用药原那么：①与足量强效的抗感染病原的药物合用。②早期应用、足量、短疗程。③病毒、真菌性炎症一般不用。大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解病症，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期。3.防止某些炎症后遗症

GCs减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成(尤其是重要器官)如：

脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。

眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。

4．自身免疫性和过敏性疾病〔1〕自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。〔2〕过敏性疾病：荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。〔3〕异体组织、器官移植：足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反响。5.抗休克治疗适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。1〕感染中毒性休克多项选择用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。2〕过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。3〕心源性、低血容量性休克，一般对因对症治疗后，可用。6.血液病

可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等，可用于溶血性贫血.

7.局部应用：

接触性皮炎，湿疹、牛皮癣等，

氟轻松〔肤轻松〕，氢化可的松霜剂，软膏，洗剂等。

8.恶性肿瘤：

乳腺癌、前列腺癌术后[不良反响]

1.长期大量应用引起的不良反响:〔1〕类肾上腺皮质功能亢进综合症:因三大物质代谢及水盐代谢紊乱所致。A.满月脸，水牛背，向心性肥胖〔脂代谢及分布异常〕,B.皮肤变薄、肌肉萎缩,C.痤疮、多毛,D.浮肿，低血钾，高血压等,E.高血糖，糖尿。处理:停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。(2)诱发或加重感染

GCs抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散,尤其在机体抵抗力下降时。

长期大剂量用药后的不良反响由于用glucocorticoid时患者往往自我感觉良好，掩盖感染开展的病症，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。〔3〕消化系统并发症

胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。〔4〕心血管系统并发症：引发高血压和动脉粥样硬化。〔5〕骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合缓慢等.〔6〕其他精神失常、癫痫、青光眼等。长期大剂量用药后的不良反响糖皮质激素长期大量应用所致不良反响〔1〕医源性肾上腺皮质功能不全：

长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质机能不全。

原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反响性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。

少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象2停药反响下丘脑垂体前叶肾上腺

外周作用CRFACTHGCS长负反响短负反响停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复，肾上腺皮质对ACTH起反响功能的恢复约需6-9月或更久，因此不可骤然停药。

(2)反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。[禁忌证]

精神病和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。

适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。[用法及疗程]

1.小剂量替代疗法

是针对病因的一种治疗,须长期应用。用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松12.5-25mg/日，氢化可的松10-20mg/日。2.大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松iv一日量可>1g，疗程不>3天。

3.一般剂量长期疗法

一般用于慢性疾病，目的在于较长时期内控制病病症，防止疾病急性发作或加重。

用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘，中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤和淋巴细胞性白血病等。

泼尼松po10-20mg，3次/日，渐减至最小维持量，持续数月。GCs分泌受下丘脑(CRH)-垂体(ACTH)-肾上腺皮质(GCs)轴激素水平调节,每日上午8-10点是皮质激素分泌顶峰期。

为符合生理分泌的节律性，减少对肾上腺皮质功能的影响，将两日(或一日)总量于隔日早晨一次给予，称隔日疗法，此法适用于需长期服药的某些慢性病。4.隔日疗法 眼科、皮肤科等疾病除可全身用药外，也可局部用药，内科疾病也可局部使用GCs类药治疗，如：支气管哮喘吸入GCs类药的气雾剂，丙酸倍氯美松气雾剂；局限性的骨关节炎可用GCs类药作关节内注射，如醋酸氢化可的松混旋液。目的：让患病部位直接接触药物，减少药物用量及吸收，减少全身作用和不良反响。5.局部用药氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、滴眼液等。泼尼松〔强的松〕：人工合成，中效类，有片剂、注射剂泼尼松龙〔强的松龙〕：人工合成，中效类，口服易吸收，可静脉注射和滴住。地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给药多用于危重病人。丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入用于，支气管哮喘，过敏性鼻炎氟轻松〔肤轻松〕：软膏剂，霜剂，洗剂促皮质素及皮质激素抑制药功能：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小应用：长期用激素，停激素前后给予，以促皮质功能恢复本卷须知1.无直接激素作用，需有皮质功能有促分泌作用2.药后2h作用，分泌量有限〔氢可300mg〕，难以应急。3.为多肽，注射给药，少数人过敏，已少用。促皮质素〔ACTH〕皮质激素抑制药作用：破坏、萎缩皮质束状带→糖皮质激素分泌↓保存球状带→不影响皮质功能。应用：⑴不适合手术的皮质癌⑵手术后复发⑶手术后的辅助治疗米托坦〔双氯苯二氯乙烷〕作用：影响氢化可的松合成应用：皮质癌、氢化可的松过多症〔多见于肿瘤〕美替拉酮〔甲吡酮〕思考题⑴糖皮质激素的药理作用，临床应用。⑵结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反响。为什么长期服用糖皮质激素的病人不能突然停药？⑶糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有哪些?Thanks第三十四章胰岛素与口服降血糖药Insolinandoralhypoglycaemicdrugs桂林医学院药理学教研室戴支凯P284教学根本要求1.掌握胰岛素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反响及常用制剂分类。磺酰脲类〔甲苯磺丁脲、格列本脲等、〕和双胍类〔甲福明、苯乙福明〕的作用、用途及不良反响。2.熟悉胰岛素的来源与性质、体内过程，胰岛素增敏药罗格列酮的作用特点，3.了解糖尿病的临床分型及发病原因。阿卡波糖的作用与用途。糖尿病分型1型：胰岛素依赖性糖尿病〔由自身免疫机制引起ß细胞破坏，胰岛素缺乏〕2型:非胰岛素依赖性糖尿病〔ß细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗，临床上以II型多见。其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等

糖尿病1型糖尿病2型糖尿病胰岛β细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏(胰岛素依赖型)(非胰岛素依赖型)胰岛素胰岛细胞移植控制饮食、运动、口服降血糖药糖尿病的治疗综合治疗措施：注意饮食体育锻炼药物治疗药物分类：胰岛素(insolin)口服降血糖药胰岛素增敏剂胰岛素(Insulin,Ins)胰岛B细胞分泌酸性蛋白质

结构：由A,B二条链经二硫键相连

药用胰岛素来源：1.动物胰腺提取2.人工合成：用DNA重组技术，以细菌母体而合成药理作用：

一.代谢作用1糖；加速葡萄糖的氧化与酵解2脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解3蛋白质：增加氨基酸的转运，核酸，蛋白质合成，抑制蛋白质分解4离子转运：K+

二.促生长作用脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪组织糖原肝脏蛋白质肌肉胰岛素对代谢的影响〔附〕作用机制胰岛素通过与其受体〔Ins-R)结合而发挥作用。Ins-R由二个a亚单位及二个ß亚单位组成的蛋白复合物，a亚单位在胞外，ß亚单位为跨膜蛋白，其胞内局部含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起ß亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。-S-S--S-S-胰岛素胰岛素受体αβαβ

ATP蛋白质ADP磷酸化蛋白质转运葡萄糖载体葡萄糖胰岛素作用模式生物效应体内过程1.注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，口服无效2.皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可维持数小时。3.主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶复原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。胰岛素制剂分类及用途：短效：正规胰岛素〔regularinsolin)(6-8h)半慢胰岛素锌混悬液semilanteinsolin普通胰岛素用于抢救重症糖尿病。中效：低精蛋白锌胰岛素Lanteinsolin(18-24h)慢胰岛素锌混悬液rotaminezincinsolin珠蛋白锌胰岛素用于血糖波动大，不易控制者。长效：精蛋白锌胰岛素Protaminezincinsolin(24-36h)特慢胰岛素锌混悬液ultralanteinsolin用于长期维持治疗。单组分胰岛素用法：最常用：皮下注射新的胰岛素连续给药系统：关闭环系统〔closedloopsystem)开放环系统〔Openloopsystem)临床应用1.是1型糖尿病治疗的主要药物；2.2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药没能控制者；3.糖尿病伴有并发症或合并症者；重型特别是幼年型糖尿病；4.纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾合用(GIK)，防治心肌堵塞和心律失常。5.增进食欲：用于重病恢复期。6.危重病人辅助治疗：组成能量合剂。7.治疗精神分裂症：采用低血糖休克疗法。不良反响：1过敏反响2低血糖3胰岛素抵抗：急性型：每日用量大于200单位时即为急性耐受，可由创伤，感染，手术，情绪冲动所引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4脂肪萎缩口服降血糖药磺酰脲类：甲苯磺丁脲〔甲糖宁，D860)格列本脲(优降糖〕格列吡嗪双胍类：甲福明〔二甲双胍〕苯乙双胍〔苯乙福明〕磺酰脲类作用：1降血糖：可降正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对1型及严重糖尿病人那么无作用。2抗利尿作用：氯磺丙脲促血管加压素分泌3对凝血功能的影响：减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性作用机制：

1.胰岛ß细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与其受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通道，钾外流减少，细胞膜去极化，增加电压依赖性钙通道开放，外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用，胰岛素释放增加。2.抑制胰高血糖素的分泌3.增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力β细胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲类+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜电位↓胰岛素临床应用糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的2型糖尿病人尿崩症；只能选用氯磺丙脲不良反响：胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血。持久性低血糖〔用药过量所致〕老年病人、肝、肾功能不良者易发生。双胍类1.降糖机制