战胜糖尿病现状及未来课件

战胜糖尿病——现状及未来11型糖尿病定义区分糖尿病主要两型(IDDM和NIDDM)的基础

是患者依赖胰岛素才能生存.判定胰岛素依赖存在是当“典型”糖尿病症状出现时（口渴、多尿、乏力和最后意识不清及昏迷）和血中葡萄糖及酮体浓度显著升高有关.区分糖尿病主要两型(1型糖尿病和2型糖尿病)的基础被认为是病因和病理生理.1型糖尿病包括的病例是由于胰岛beta-细胞破坏，患者有酮症倾向，不论这一过程是因为自身免疫性过程或是病因及病理生理不详的过程（特发性）1999年WHO关于1型糖尿病1985年WHO关于1型糖尿病215岁以下儿童1型糖尿病发病率CHINA?DENMARK3中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况（WHOdiamondProject)地区调查年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（岁）辽宁 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山东 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市1988-1994 0-14 0.97新疆1989-1993 0-14 0.47(汉族) 1.26(维吾尔族)419002000发现胰岛素基因重组人胰岛素B-细胞治疗/控制B-细胞再生和自身免疫拯救1型糖尿病患者生命的治疗无限制供应消除糖尿病晚期并发症?改善血糖控制类似物

糖尿病治疗的重点

5beforeafterBanting&Best19221型糖尿病-胰岛素治疗6改善血糖控制人工胰腺1型糖尿病的预防1型糖尿病的逆转7StrategiestoAchieveImproved

GlycemicControl8BetterDesignedInsulins94:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time10ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspProInsulinaspart11SeruminsulinTime(hours)Insulinaspart,t=0minSolublehumaninsulin,t=0minSolublehumaninsulin,t=30min(0.15U/kg)0Insulinprofilesafteratestmealin

patientswithtype1diabetesAdaptedfromLindholmetal.1999(pmol/l)0(mU/l)10050257512Serumglucose(mmol/l)Time(hours)AdaptedfromLindholmetal.1999Serumglucoseprofilesafteratestmealinpatientswithtype1diabetesInsulinaspart,t=0minSolublehumaninsulin,t=0minSolublehumaninsulin,t=30min(0.15U/kg)13144:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time14LongActing

InsulinAnaloguesInsulinDetemir

Lys(B29)-N-

-Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin15Insulindetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14fattyacidchain(Myristicacid)Thr16Mechanismofprotractionof

insulindetemirHSA:humanserumalbuminDistributionAbsorptionReceptorinteraction17PulmonaryInsulinDelivery18Aradigm/NovoAERxPrototypePulmonaryInsulinDeliverySystemPatientfriendlySingleunitincrementsPrecisiondosingNeedlefree1956789102030060120180240300360SubcutaneousAERxSeruminsulin(mU/L)Time(min)SerumInsulinResponsetoAERxInsulinversusSCRegularInsulin20-40-30-20-100060120180240300360PlasmaGlucosechange(%)Time(min)SubcutaneousAERxPlasmaGlucoseResponsetoAERxInsulinversusSCRegularInsulin21Progresstowards

AnArtificialPancreas22ContinuousSubcutaneousInsulinInfusion(CSII)23胰岛素泵（InsulinPump）

持续皮下胰岛素输注（CSII）胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素基础输注率餐前负荷量24MiniMed胰岛素泵的构造微电脑:

芯片、显示屏、功能键螺旋泵:

螺旋马达、转动螺杆、推进器管路:储液器、输液管、快速分离器、针头25胰岛素泵的调节方法基础量及餐前量均事先设置好，目前多不采用先设置好不同时段的基础量，使其自动输入，而每日餐前量根据具体时间及进餐量临时设置全自动调节：半自动调节：26TotalPatientsUsingInsulinPumps27Glucose(mmol/l)BreakfastLunchSupperHS0200***Zinman:Diabetes1997;46:440-3RapidActingInsulinAnaloginCSII:

Double-Blind,Cross-OverStudyGlucoseProfiles28糖尿病治疗

新药物新手段29Pathogenesisoftype2diabetesPancreasLiverMuscleIncreasedhepaticglucose

productionImpairedinsulinsecretionReducedmuscleglucoseuptakeHyperglycemiaGlitazone’sMetforminNN-622Glitazone’sMetforminNN-622SulphonylureaRepaglinideGLP-1NN-2211DeFronzo,AnnInternMed1999;131:281-30330DrugcandidatesindevelopmentforT2diabetesGenotypePhenotypeObesityInsulinResistanceDyslipidemiaType2diabetes*FailureoforaldrugsDietandexercise:Appetiteregulation:Sensitizersandlipid-loweringagents:β-cellagents:Insulins:Type2diabetesisprecededbyimpairedglucosetoleranceandoccurswhenthebeta-cellfails.Itmayalsobeseenintheabsenceofobesityandinsulinresistance.31胃肠道激素－INCRETINs的作用32Incretins（肠促胰岛素）1964年Elirick等报道口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显优于静脉注射,他们把这种现象描述为“incretin效应”,将肠胰之间的功能描述为“肠-胰岛轴”,并认为incretin与2型糖尿病的发病机制和治疗有关。Insulinsecretioninresponsetointrajejunalandintravenousadministrationofglucose.33Incretins肠促胰岛素(incretin)包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1由位于远端回肠和结肠的L细胞分泌，GIP由位于十二指肠和空肠上端的K细胞分泌。34GLP-1当GLP-1与它在

-细胞膜上的受体结合后，激活酶的级联反应，促使胰岛素颗粒向胞膜移动。然而，这并不能直接促使胰岛素的释放。这一作用有赖于葡萄糖的诱导。因此，只有在循环葡萄糖浓度升高后，GLP-1可表现出促胰岛素释放的作用。35GLP-1isanintestinalhormone,whichStimulatesinsulinsecretioninaglucose-dependentmannerDecreasesglucagonsecretioninaglucose-dependentmannerDelaysgastricemptyingDecreasesappetiteIncreases

b-cellmass36GLP-1类似物GLP-1半衰期极短(<2minutes)，很快的被二肽基肽酶（DPP-4）灭活。Exenetide血浆半衰期达4h，与GLP-l受体具有较高的亲和力。每日皮下注射两次5或10mgExenetide可显著降低糖化血红蛋白(HbA1C)水平Exenetide最常见的副作用为轻度至中度的恶心和呕吐等胃肠道反应，未观察到严重的低血糖反应。Exenetide可以与磺脲类及双胍类三药联合应用，不仅能更好地控制血糖，而且不增加体重，患者亦有良好的耐受性。37C-16fattyacid(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211is

aGLP-1derivativeArgGluAcylationofGLP-1leadsto:albuminbindingprotectionagainstDPPIVdegradationslowabsorption38DPP－4抑制剂（DPP-4Inhibitors）列汀类药物（gliptins），incretin增强剂（incretinenhancers）.2007年4月2日，FDA批准Januvia(sitagliptin)和二甲双胍的复方片剂Janumet上市用于治疗2型糖尿病。Janumet中的有效成分Januvia为新型二肽基肽酶一4抑制剂(DPP一4inhibitor)具有独特的作用机制，可用作单一治疗药物，也可用作其它两种口服降糖药(二甲双胍或噻唑烷二酮)的辅助药物。Galvus®(维格列汀片),一种全新的、一天一次用于2型糖尿病的口服药物，已获得欧盟的批准。Galvus是同类药物中唯一能与其它降糖药物广泛联合使用的药物。作为饮食控制以及运动的补充，可与二甲双胍，噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）联合使用。此批准适用于欧盟27个成员国以及挪威和冰岛。39胰腺激素－AMYLIN的作用40胰岛淀粉样蛋白沉积胰岛淀粉样蛋白沉积(isletamyliod，IA)主要包括胰淀素(amylin，isletamyliodpolypeptide)、载脂蛋白apoE、硫酸乙酰蛋白聚糖(perleean)，其中胰淀素与IA关系最为密切，它是由胰岛

细胞分泌的一种正常激素，生理条件下发挥着重要的生物学作用，但病理条件下，胰淀素聚集形成纤丝，参与IA的形成，进而对胰岛

细胞产生毒性作用，使胰岛

细胞有效数目减少、胰岛素分泌下降，引发或加重糖尿病。通过抑制胰淀素的代谢异常、阻止胰淀素的聚集或拮抗其毒性，均具有抗2型糖尿病的潜力。41Amylin和胰岛素分泌Amylin与胰岛素的分泌模式相同，餐后的分泌高峰平行。1型糖尿病患者胰岛素和Amylin的分泌都表现为绝对缺乏。2型糖尿病则主要表现为餐后Amylin分泌减少，而基础的Amylin分泌量基本正常。42普兰林肽（Pramlintide）普兰林肽是一种人工合成的胰淀素类似物，2005年3月获得FDA批准，可用于1型和2型糖尿病患者。普兰林肽由37个氨基酸残基组成，成为一种稳定的、可溶性的物质，避免了导致自我复制、淀粉样沉积形成、

细胞凋亡，同时充分保留胰淀素的降糖作用。具有减慢胃排空、延缓葡萄糖的吸收、抑制餐后胰高糖素的分泌、减少餐后肝糖释放的作用，同时具有引起饱胀感，抑制食欲、减轻体重的作用。43中枢作用的药物－CB1拮抗剂44利莫那班（Rimonabant）Rimonabant是一种最新的减肥药物，为选择性1型大麻受体拮抗剂。该药物作用于人体内源性大麻酯系统，该系统参与体重和新陈代谢的调节。RIO-Europe（RimonabantinObesity）1年期阶段性试验结果明：Rimonabant不仅可以降低体重和缩小腰围，而且对于体重指数（BMI）大于27kg/m2的肥胖者，还可以改善血脂状况。同时，Rimonabant治疗组的患者出现代谢综合征的人数和安慰剂相比也有显著降低。45糖尿病的非药物治疗－胃肠改建术－胰岛移植－造血干细胞移植46胃肠道改建术治疗重症肥胖症 胃肠道改建术主要是以单纯性肥胖为治疗对象,但并不完全排除对某些继发性肥胖症进行姑息性手术治疗。该手术具有严格的适应症：（1）BMI≥40或≥35并伴有肥胖相关并发症的患者（2）持续减少体重给健康带来的益处，可能大于预定手术与麻醉所担的风险（3）权衡手术的利弊，能应付术后长期活动要求的病人。 此外，可根据患者肥胖合并症的情况结合体重的高低来确定手术适应症。近年来，随着对肥胖症的深入了解，其危害性已可预见，手术更倾向于预防性治疗。美国国家卫生总署已将治疗的门槛由BMI≥40降至≥35，而美国肥胖外科治疗医学会更是将门槛降至≥30，其理由就在于预防医学上的观念改变。47手术方式所有的减肥手术都基于两种不同的原理：减少食物吸收或／和限制食物摄入。1．减少吸收型手术：减少吸收型手术主要通过类似于短肠综合征的吸收不良效果来达到减肥的目的，包括空结肠旁路术、空回肠旁路术和胆胰转道术等。其中，前两种术式可迅速降低体重，但手术并发症和死亡率较高，术后可发生顽固性腹泻、电解质紊乱、肝功能衰竭、低蛋白血症、贫血等危及生命的并发症，因此在90年代已被废除使用。2．限制型手术：限制型手术(胃减容术)主要是通过缩减胃的有效容积，减少病人达到饱感所需的进食量来达到减肥目的。近年来多采用腹腔镜技术完成。48手术减肥的额外益处胃旁路术不仅能使肥胖症患者体重明显下降，而且能使其伴发的2型糖尿病获得意想不到的长期控制。Rubino等认为GBP后近端部分小肠无食物通过，或者未完全消化的食物过早到达远端小肠，使胃肠道激素分泌改变，通过“肠胰岛轴”引起多种胃肠激素如ghrelin、胰升糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、多肽YY等变化改善了胰岛素的分泌和（或）活性，脂肪细胞因子的改变如脂联素水平升高、瘦素及酰化刺激蛋白降低和一些炎性反应因子如C反应蛋白、白细胞介素-6（IL-6）的变化等。GBP对非肥胖症或轻度肥胖的2型糖尿病也有控制血糖的作用，提示近端小肠旷置有可能成为治疗糖尿病的一种特别的方法。49手术并发症胃肠道改建术的总手术死亡率为0.5％～1％，约有5％～10％的患者可出现手术相关的并发症。由于减少了食物的摄入及吸收，术后营养不良是主要的并发症，表现为分流术后的腹泻、脱水甚至水电解质紊乱，胃缩减术后呕吐、胃酸不足以及Vitamin

B12、Vitamin

D、钙、铁等营养元素的缺乏，严重者可出现低蛋白血症。大部分患者通过饮食或药物治疗可以克服，故密切监测术后营养状况、协助患者养成新的饮食习惯是手术成功的关键。此外，肠道分流术后有小肠内疝形成以及好发胆道、泌尿系统结石的报道，消化道穿孔可见于胃缩窄术后。由于肥胖患者的特殊性，其手术并发肺不张、肺炎、肺栓塞、深静脉血栓形成、感染、伤口裂开以及麻醉意外的可能性较正常体重者有明显的增加。50糖尿病的预防51NaturalHistoryofType1DiabetesCELLULAR(TCELL)AUTOIMMUNITYLOSSOFFIRSTPHASEINSULINRESPONSE

(IVGTT)GLUCOSEINTOLERANCE(OGTT)HUMORALAUTOANTIBODIES(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)PUTATIVEENVIRONMENTALTRIGGERCLINICALONSETTIMEBETACELLMASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETACELLINJURY52DPT-1Objective

Determinewhetherantigenbasedtherapies(e.g.insulin)ofnon-diabeticrelativescandelaydevelopmentofType1diabetes.53Type1DiabetesTrialNet

Goals(i)completeDPT-1studies(ii)performnovelinterventionstudiestopreservepancreaticbetacellfunctionandpreventtype1diabetesaswellasbetterunderstandthenaturalhistoryandimmunopathogenesisoftype1diabetes.54糖尿病逆转55PancreasandIsletTransplantationforPatientsWithDiabetes56

PancreasTransplantation

57HistoryofPancreasTransplantationFirstPancreasinHuman—1966*Theoutcomedramaticallyimproved—1980**Over10,000pancreastransplants—by1998****KellyW.D.,LilleheiR.C.etal.(1967)Surgery61:827**SutherlandD.E.R.(1981)Diabetologia20:435***SutherlandD.E.R.,(1999)Transplant.Proc.31:5975859ClassificationofPancreasTransplantationSimultaneousPancreas-kidney(SPK)TransplantationPancreasafterKidney(PAK)TransplantationPancreasTransplantalone(PTA)606162BenefitsofPancreasTransplantationSignificantlyimprovethequalityoflifeofpeoplewithdiabetesEliminatetheneedforexogenousinsulinEliminatefrequentdailybloodglucosemeasurementsEliminatemanyofthedietaryrestrictionsimposedbythedisorderEliminatetheacutecomplications(e.g.,hypoglycemiaandhyperglycemia)DiabetesCare25:S111,200263PancreasGraftFunctionIPTR/UNOS$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$''''''''''''''''''''''''''''''''''''',,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,061218243036MonthsPosttransplant020406080100%Cat.nTxs

1YrSurv.,

SPK337084%'

PAK57273%$

PTA254

70%p=0.0001USACadPancreasTransplants1/1/1996-7/11/20007/200064FutureofPancreasorIsletTransplantationWehopethatIsletTransplantationwilltakeoverPancreasTransplantsby2006. ----Dr.DavidSutherlandPresentedinIPITA,200165IsletTransplantation66胰岛移植适应症：

1992年ADA建议1型糖尿病合并终末期肾脏疾病，接受或准备接受肾移植对于没有肾功能衰竭的患者，应为经常发生严重急性代谢并发症的情况或精神障碍不能正常使用胰岛素治疗的人ADA（1992）Positionstatementonpancreastransplantationforpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare15:167367胰岛移植禁忌症

TheEdmontonIsletCellTeam建议严重心脏病严重的精神障碍，依从性差或酗酒感染活动期或患有恶性肿瘤体重大于理想体重25％以上有内源性胰岛素分泌的证据，如2型糖尿病吸烟妊娠期或准备妊娠68胰岛移植－主要方式自供体取得胰岛细胞将胰岛细胞植入糖尿病患者的肝脏 －与胰脏血管相比，经门静脉进行操作 较容易，损伤小 －移植的胰岛细胞在肝脏存活，可模拟 生理性胰岛素分泌方式69胰岛移植与胰腺移植比较的优势将胰岛注射进入门静脉的方式远比进行复杂的外科手术进行胰腺移植简单可以事先在培养基中处理要植入的胰岛， 使之的免疫耐受加强事先使用供体抗原对受体进行脱敏处理供体胰岛可以冷冻保存胰岛的来源可能比较广泛，通过使用异种胰岛分离、体外胰岛扩增、或生物工程技术制备胰岛细胞系70IsletCellTransplantationfortheTreatmentofTypeIDiabetesProblems:1.

Lackofengraftment2.Poorisletviability3.Isletrejection4.Recurrentautoimmunity5.Limitedisletsupply71胰岛的分离制备过程72对捐献者的胰腺进行处理73胰岛移植的步骤74胰岛的质量控制胰岛的数量与体积：采用DTZ染色，按胰岛的直径类别计数染色的胰岛，换算成150um的胰岛当量IEQ胰岛纯度：使用DTZ染色评价胰岛活性与内分泌功能：AO与碘丙啶（PI)荧光染色；葡萄糖刺激的胰岛素释放试验胰岛无菌性：供体做病毒抗体检查75胰岛细胞的冷冻保存程序JonathanR.T.etal.Transplantation2001;72:1005-101176移植成功的判断患者的生活期望移植物功能的提供（如：脱离药用胰岛素，明显的C肽分泌）患者代谢指标的正常对于糖尿病合并症的改善患者的生活质量77防止胰岛移植物免疫排斥对策在可能的情况下，尽量在移植前进行组织配型免疫抑制剂的应用免疫隔离移植耐受78胰岛细胞的来源人类胰腺B细胞其他动物胰腺，例如猪诱导人胰腺导管细胞诱导胎儿胰腺干细胞治疗克隆技术生产的B细胞79异种移植在几种不同的来源中，猪胰岛最有可能在近期应用于临床：来源丰富人和猪胰岛素的相似性猪为杂食动