cushing综合征聂冬英课件

Cushing综合征厦门市第二医院内分泌科聂冬英糖皮质激素生理效应：主要影响物质代谢1、糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。2、蛋白质代谢：促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质合成。3、脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢

皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4、水和电解质代谢：潴钠排钾，可利尿。

定义：Cushing综合征（Cushing′ssyndrome）是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型代表的一种综合征。其中最多见者为Cushing病（Cushing′sdisease）垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型。特点：游离皮质醇增多，下丘脑-垂体-肾上腺正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失。Cushing于1912年首次报道。Cushing综合征病因分类一、依赖ACTH的库欣综合征，可分为1.Cushing病：ACTH↑，肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤，占70%2.异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生，约占10%常见肿瘤(按发病率顺序)小细胞肺癌胸腺瘤、胸腺类癌胰腺癌(胰岛细胞癌)支气管类癌嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤Cushing综合征病因分类二、不依赖ACTH的库欣综合征，包括1.肾上腺皮质腺瘤2.肾上腺皮质腺癌3.不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生4.不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生典型病例临床表现一、向心性肥胖、满月脸、多血质二、全身及神经系统—肌无力，常有不同程度的精神、情绪变化。三、皮肤表现—瘀斑、紫纹，手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。部分患者皮肤色素沉着加深。典型病例临床表现四、心血管表现—高血压、心衰和脑血管意外，易并发动静脉血栓。五、性功能障碍—女性月经减少、不规则或停经，常见痤疮。明显男性化者要警惕肾上腺癌。男性性欲降低，阴茎缩小、睾丸变软。典型病例临床表现六、对感染抵抗力减弱—免疫功能减弱，肺部感染多见，化脓性感染病灶不易局限。七、代谢障碍—糖耐量减低，部分类固醇性糖尿病。骨质疏松及电解质紊乱。高尿钙、肾结石。明显低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。儿童生长发育受抑制。16各种类型的病因及临床特点一、依赖垂体ACTH的Cushing病最常见，约占Cushing综合征的70%多见于成人，女性多于男性。垂体病变多为ACTH微腺瘤（直径＜10mm），约见于80%Cushing病患者。约10%患者为ACTH大腺瘤，少数为恶性肿瘤。少数患者垂体无腺瘤。可被大剂量外源性DXM抑制。双侧肾上腺皮质弥漫性增生。主要为束状带，有时网状带。一部呈大结节性增生，结节直径一般在0.4cm以上。各种类型的病因及临床特点二、异位ACTH综合征：由垂体以外的肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇。常见的肿瘤：小细胞性肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等。临床分为二型缓慢进展型—肿瘤恶性程度低（如类癌），病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病。迅速进展型—肿瘤恶性程度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH、血、尿皮质醇明显升高。各种类型的病因及临床特点三、肾上腺皮质腺瘤约占Cushing综合征的15%-20%多见于成人，男性＞女性腺瘤呈圆形或椭圆型，直径大多3-4cm，包膜完整起病缓慢，病情中等，多毛及雄激素增多表现少见。各种类型的病因及临床特点四、肾上腺皮质癌占Cushing综合征5%以下瘤体大，直径5-6cm或更大，可伴浸润和转移，腹部有时可及包块。病情重，进展快。重度Cushing综合征表现，伴有高血压、低血钾。

多毛及雄激素增多表现明显（女性男性化）。各种类型的病因及临床特点五、不依赖ACTH的双侧小结节性增生又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。患者多为儿童或青年一部分患者临床表现同一般Cushing综合征，另一部分为家族性，又称Carney综合征。血ACTH明显降低，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大，含许多结节（显微镜-5mm）发病机制可能与遗传、免疫有关各种类型的病因及临床特点六、不依赖ACTH的大结节性增生双侧肾上腺增大，含有多个结节（直径＞5mm）血ACTH低，大剂量DXM不能抑制，垂体CT或MRI无异常发现。病因不明确，可能与兴奋性G蛋白（Gs）的α亚基突变、抑胃肽促皮质醇分泌、Cushing病的转变等有关。CS的内分泌学诊断疑诊CS的筛查试验（1）24hUFC超过正常上限判断为阳性，诊断CS的敏感性可达到91%-96%，但至少测定2次。注意：饮水过多（≥5L/d）、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR<60ml/min，可出现UFC明显降低的假阴性结果CS的内分泌学诊断CS的内分泌学诊断

（2）午夜血清/唾液皮质醇测定：人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。CS患者血清午夜血皮质醉低谷消失。如进行午夜血清皮质醇测定，尽量保证采血时处于睡眠状态。诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8μg/dl），敏感性达到100%，但特异性仅20%。清醒状态下血清皮质醇值≥207nmol/L（7.5μg/dl），诊断的敏感性>96%，特异性87%。CS的内分泌学诊断

唾液中皮质醇呈游离状态，浓度与血游离皮质醇浓度平行。各国文献报道，测定午夜唾液游离皮质醇诊断CS敏感性92%-100%，特异性93%-100%。抑郁症、酗酒、肥胖、糖尿病的HPA轴活性增强，地塞米松抑制试验DST较单次血、唾液或尿皮质醇更有意义。地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？

①作用强大(>强的松40倍)而用量小；

②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定；

③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。皮质醇分泌的昼夜节律

皮质醇分泌的昼夜节律在早晨3-4时开始上升，晨7-9时为一天的高峰。下午渐低，午夜最低。

Cushing综合征—早晨高于正常，晚上不明显低于清晨29小剂量DXM抑制试验1.小剂量DXM抑制试验，由Liddle在1960年描述，48小时2mg/天（0.5mg，Q6h），目前仍有很大的诊断价值，是一个筛选试验。第2天24hUFC未能下降到正常值下限或服药2天后8点血皮质醇≥50nmol/L，为经典小剂量DST不被抑制。诊断CS敏感性、特异性均大于>95%。2.1mgDXM午夜一次法，诊断要依据血皮质醇，不是尿皮质醇。午夜11-12点口服1mg地塞米松，次日晨8点血浆皮质醇≥1.8μg/L（50nmol/L)为不抑制，诊断CS敏感性>95%，特异性80%。

以上2项异常，则高度怀疑CS，需行定位检查。CS的定位实验室检查血ACTH大剂量DST血ACTH的测定清晨8点采血，因ACTH半衰期很短，取血后需要将血标本冰浴，并尽快低温离心。通常认为，血ACTH<2.2pmol/L（10pg/ml），则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH>4.4pmol/L（20pg/L）则考虑ACTH依赖性CS。经典大剂量DST检查前24hUFC或血皮质醇作为对照，之后口服地塞米松2.0mg，q6h，连续2天，在服药第二天再留24hUFC或服药2天后测定清晨血皮质醇，若UFC或者血皮质醇下降到对照值50%以下为经典DST被抑制，支持库欣病。该实验鉴别库欣病与异位ACTH综合征敏感性60-80%，特异性80-90%。需注意，患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST的结果。部分药物如苯巴比妥、卡马西平、利福平等通过诱导CYP3A4加速清除地塞米松导致假阳性。肝肾功能衰竭患者因地塞米松清除率降低导致假阴性。35

影像学检查

B型超声波检查

CT扫描：用薄层扫描直径１cm以上肿瘤不会漏诊，对直径<5mm的垂体微腺瘤CT扫描检出率约36-50％

肾上腺131I－胆固醇扫描：对区别双侧肾上腺是增生还是单侧肿瘤有益。是发现肾上腺意外瘤中亚临床型库欣综合征的敏感方法。

垂体磁共振（MRI）检查：优于CT扫描。

Ｘ线检查

影像学检查18F-FDGPET/CT检查生长抑素受体显像（SRS）生长抑素受体SSTR是位于细胞膜表面的G蛋白偶联受体，有5种亚型，SSTR1-5。异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性核素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。394041

不同Cushing综合征的实验室及x线等鉴别诊断血浆ACTH测定清晨略高于正常，晚上不像正常那样下降降低降低明显增高

双侧肾上腺皮质增生（下丘脑垂体功能紊乱）肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌异位ACTH综合征尿17－羟（umol/24小时）一般中度增多中度增多明显增高明显增高尿17－酮（umol/24小时）中度增多可为正常或增高明显增高明显增高CRH兴奋试验正常或过度反应无反应无反应无反应，少数有反应重点血尿皮质醇轻中度轻中度重度最高大剂量地塞米松抑制试验多数能被抑制，少数不能被抑制不能被抑制不能被抑制不能被抑制，少数可被抑制ACTH兴奋试验有反应，高于正常约半数无反应，半数有反应绝大多数无反应有反应，少数异位ACTH分泌量特别大者无反应美替拉酮试验有反应，常高于正常一般无反应，少数有反应无反应部分有反应，部分无反应低血钾性硷中毒严重者可有无常有常有

双侧肾上腺皮质增生（下丘脑－垂体功能紊乱）肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌异位ACTH综合征蝶鞍照片小部分病人蝶鞍扩大不扩大不扩大不扩大放射性碘化胆固醇肾上腺扫描或照相两侧肾上腺显像，增大瘤侧显像，增大癌侧显像，或不显影两侧显像，增大肾上腺超声检查及CT扫描两侧肾上腺增大显示肿瘤显示肿瘤两侧肾上腺增大

双侧肾上腺皮质增生（下丘脑－垂体功能紊乱）肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌异位ACTH综合征鉴别诊断1.单纯性肥胖：尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。部分患者血皮质醇增高，但可被小剂量DXM抑制，2.2型糖尿病：无Cushing综合征的临床表现，皮质醇昼夜节律正常。鉴别诊断3.酗酒兼肝功能损害（假性Cushing综合征）：临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量DXM抑制，戒酒一周后，生化异常消失。4.抑郁症：血、尿皮质醇（游离皮质醇、17羟、17酮）增高，不能被小剂量DXM抑制，但无Cushing综合征临床表现。47治疗治疗目标纠正高皮质醇血症解除原发病因治疗垂体前叶功能减退：8.6-53%至