药物化学中枢药镇痛药学时

药物化学中枢药镇痛药学时对中枢神经系统药物的要求中枢神经系统药物因作用的部位、靶点有特殊性,药物要发挥作用要通过血脑屏障,因此对其解离常数pKa、脂水分配系数lgP(疏水性)有要求。第2页,共62页，2024年2月25日，星期天pKa=pH+lg[HA]/[A-]生理pH=7.4lgP=lg(Corg/CW)测定脂水分配系数最常用的有机溶剂是正辛醇。因为正辛醇与脂质的结构相仿，可以模拟体内脂相的情况。第3页,共62页，2024年2月25日，星期天第一节镇静催眠药

Sedative-HypnoticDrugsBarbiturates—巴比妥、异戊巴比妥1900sBenzodiazepines—地西泮、奥沙西泮1960sOthers—唑吡坦1990s第4页,共62页，2024年2月25日，星期天Sedatives（镇静药）：能缓和激动，消除躁动，使服用者恢复安静情绪或处于思睡状态的药物。Hypnotics（催眠药）：能促进和维持近似生理睡眠的药物。中枢抑制药多数随剂量增加而出现镇静、催眠等中枢抑制作用，故合称为镇静催眠药（sedative-hypnotics）。第5页,共62页，2024年2月25日，星期天镇静催眠与剂量的关系：

小剂量--中等剂量--大剂量--过量镇催深度死亡静眠抑制（麻醉）第6页,共62页，2024年2月25日，星期天e.g.苯巴比妥的用法第7页,共62页，2024年2月25日，星期天A.Barbiturates2500种巴比妥类化合物被合成研究，其中约50个用于临床巴比妥、苯巴比妥（鲁米那）…作用：长效(6-12h)

、中效(4-6h)

、短效(2-3h)

、超短效(1h)第8页,共62页，2024年2月25日，星期天Amobarbital异戊巴比妥A.Barbiturates5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione第9页,共62页，2024年2月25日，星期天结构命名

添加氢结构特点5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮巴比妥酸第10页,共62页，2024年2月25日，星期天合成（经典合成法）：丙二酸二乙酯衍生物的合成：第11页,共62页，2024年2月25日，星期天理化性质：

1、酸性：酮基有烯醇式互变异构，酰胺有亚胺-醇的互变异构羟基上的氢带酸性，可以成盐(异戊巴比妥钠)异戊巴比妥钠的水溶液与酸性药物接触或吸收CO2反应产生异戊巴比妥沉淀。第12页,共62页，2024年2月25日，星期天2、水解性：酰脲结构易水解。

第13页,共62页，2024年2月25日，星期天鉴定：法1法2巴比妥＋吡啶＋硫酸铜——络合物紫蓝色绿色（含硫）第14页,共62页，2024年2月25日，星期天巴比妥类的构效关系（SAR）

结构非特异性药物，作用与理化性质相关。作用强度/起效快慢—理化性质作用维持时间—体内代谢过程易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长第15页,共62页，2024年2月25日，星期天1、药物的解离常数pKapKa=pH+lg[RCOOH/[RCOO-]pH7.4分子态易于吸收及进入中枢发挥作用–Phenobarbital、HexobarbitalpKa：7.408.4未解离率：50%90.91%–Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第16页,共62页，2024年2月25日，星期天2、脂水分配系数lgP一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水:在体液中转运溶于脂:透过细胞膜第17页,共62页，2024年2月25日，星期天第18页,共62页，2024年2月25日，星期天以Me取代起效快以S取代R1,R2总碳数4-8最佳如硫喷妥，但易代谢，维持时间短如海索比妥SAR第19页,共62页，2024年2月25日，星期天临床应用长时间催眠药治疗癫痫大发作法国自2001年4月起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症第20页,共62页，2024年2月25日，星期天其它巴比妥类药物第21页,共62页，2024年2月25日，星期天小结1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用、代谢6，构效关系7，同类药物第22页,共62页，2024年2月25日，星期天B.BenzodiazepinesDiazepam地西泮（安定）第23页,共62页，2024年2月25日，星期天发现

60年代西泮类药物取代巴比妥类。氯氮卓（利眠宁）临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑、失眠。第24页,共62页，2024年2月25日，星期天氯氮卓

地西泮结构简化氮氧化和脒基不是活性的必要部分第25页,共62页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类

作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用；安全范围大；目前几乎已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。

第26页,共62页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类药物的作用靶点中枢的苯二氮卓受体三维结构至今未明内源性激动剂未找到第27页,共62页，2024年2月25日，星期天第28页,共62页，2024年2月25日，星期天地西泮的结构命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepine-2-one定位氢第29页,共62页，2024年2月25日，星期天地西泮的结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第30页,共62页，2024年2月25日，星期天地西泮的理化性质1、水解性第31页,共62页，2024年2月25日，星期天体内的水解和开环（可逆水解）

第32页,共62页，2024年2月25日，星期天改造1利用4，5位水解可以做成前体药物

如：第33页,共62页，2024年2月25日，星期天改造2目的是避免1，2水解在2´、7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行硝西泮氟西泮三唑仑第34页,共62页，2024年2月25日，星期天药物作用

安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症第35页,共62页，2024年2月25日，星期天药物代谢

部位：肝脏1、水解2、去甲基3、氧化(产物与葡萄糖醛酸结合排出)

奥沙西泮第36页,共62页，2024年2月25日，星期天构效关系

七元亚胺内酰胺环为活性必需结构

7位和1，2位有强的吸电子基团时（如－NO2，三唑环等），水解反应几乎不在4，5位上进行，安定作用增强7位和5位苯环的C－2位引入吸电子基团，能显著增强活性

长链烃基取代可延长作用4,5位饱和，引入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用第37页,共62页，2024年2月25日，星期天其他苯二氮卓类镇静催眠药物

奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮、氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、溴替唑仑、三唑仑等第38页,共62页，2024年2月25日，星期天三唑仑（Triazolam）1，2位并合上三唑环增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性第39页,共62页，2024年2月25日，星期天管理：二类精神类药品【三唑仑】（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。第40页,共62页，2024年2月25日，星期天C.OthersZolpidem唑吡坦第41页,共62页，2024年2月25日，星期天命名结构咪唑并吡啶类第42页,共62页，2024年2月25日，星期天代谢

口服给药后迅速吸收，有first-passeffect（首过效应）代谢

首过效应（FirstPassEffect）又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。

第43页,共62页，2024年2月25日，星期天药物代谢第44页,共62页，2024年2月25日，星期天作用

具有较强的镇静、催眠作用；对呼吸系统无抑制作用；抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；选择性地与苯二氮卓

1受体亚型结合；在正常疗效周期内，极少产生耐受性和身体依赖性（此点是巴比妥类和苯二氮卓类没能解决的）。

第45页,共62页，2024年2月25日，星期天唑吡坦的结构改造（me-too）阿吡坦alpidem第46页,共62页，2024年2月25日，星期天第47页,共62页，2024年2月25日，星期天小节重点药物异戊巴比妥、地西泮命名SAR第48页,共62页，2024年2月25日，星期天第二节抗癫痫药

AntiepilepticsBarbiturates—苯巴比妥Benzodiazepines—地西泮、氯硝西泮Others—苯妥英钠、卡马西平第49页,共62页，2024年2月25日，星期天Classificationofepilepsy第50页,共62页，2024年2月25日，星期天癫痫大脑功能失调综合症癫痫药癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫的发作第51页,共62页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物分类化学结构环内酰脲类----苯妥英钠二苯并氮卓类----卡马西平其它类第52页,共62页，2024年2月25日，星期天PhenytoinSodium苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐第53页,共62页，2024年2月25日，星期天结构比较有互变异构，钠盐遇CO2，生成苯妥英沉淀。第54页,共62页，2024年2月25日，星期天鉴定第55页,共62页，2024年2月25日，星期天代谢