注射剂和滴眼剂医学知识讲座

第八章：注射剂与滴眼剂注射剂和滴眼剂医学知识讲座1/35注射剂分类与特点：注射剂(injection)系指药品与适宜溶剂或分散介质制成供注入体内溶液、乳状液或混悬液及供临用前配成溶液或混悬液粉末或浓溶液无菌制剂。注射剂和滴眼剂医学知识讲座2/35(一)注射剂分类按分散系统，注射剂可分为四种类型：1.溶液型注射剂。2.乳剂型注射剂。3.混悬型注射剂。4.注射用无菌粉末。注射剂和滴眼剂医学知识讲座3/35(二)注射剂特点优点：1.药效快速、剂量准确、作用可靠2.适合用于不宜口服药品3.适合用于不能口服给药病人4.能够产生局部作用5.能够产生定向作用缺点：1.使用不方便2.安全性不及口服制剂3.制造过程复杂注射剂和滴眼剂医学知识讲座4/35(一)注射剂给药路径依据医疗上需要，注射剂给药路径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等五种。注射剂和滴眼剂医学知识讲座5/35(二)注射剂质量要求因为注射剂直接注入人体内部，所以必须确保注射剂质量，以确保用药安全，注射剂质量要求有：1.无菌2.无热原3.可见异物(澄明度)4.安全性5.渗透压6.pH7.稳定性8.降压物质9.澄清度10.不溶性微粒注射剂和滴眼剂医学知识讲座6/35注射剂溶剂与附加剂注射用水：(一)制药用水，纯化水、注射用水和灭菌注射用水《中国药典》年版所收载制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。制药用水原水通常为饮用水(天然水经净化处理所得水)。(二)注射用水质量要求注射用水质量要求在《中国药典》年版中有严格要求。除普通蒸馏水检验项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求外，还必须经过细菌内毒素(热原)检验和无菌检验。注射剂和滴眼剂医学知识讲座7/35(三)原水处理原水预处理是指采取适当方法最大程度地除去天然水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原等，以确保注射用水质量。原水处理方法主要有离子交换法与电渗析法及反渗透法等，离子交换法制得离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其除热原还不彻底，有时带有乳光。(四)蒸馏法制备注射用水本法是制备注射用水最有效方法。注射剂和滴眼剂医学知识讲座8/35注射用油：注射用油应无异臭，无酸败味。《中国药典》二部关于注射用大豆油详细要求为：碘值为126～140；皂化值为188～195；酸值小于0.1；过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物程度等应符合要求。另外，还用芝麻油、茶油等。注射剂和滴眼剂医学知识讲座9/35酸值、碘值、皂化值酸值、碘值、皂化值是评定注射用油主要指标。酸值说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。碘值说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。注射剂和滴眼剂医学知识讲座10/35考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故对注射用油中过氧化物要加以控制。植物油是由各种脂肪酸甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生化学改变，产生特异刺激性臭味、称为酸败。酸败油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和低级脂肪酸。这么油，就不可能符合注射用油标准。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，防止日光、空气接触，还可考虑加入抗氧剂等。注射剂和滴眼剂医学知识讲座11/35其它注射用溶剂对于不溶或难溶于水或在水溶液中不稳定药品，常依据药品性质选取其它溶剂或复合溶剂。以增加药品溶解度、预防水解及增加稳定性。1.乙醇适合用于在水中溶解度小或不稳定，而在稀醇中稳定药品。本品与水、甘油等可任意混合。2.甘油本品黏度和刺激性均较大，不宜单独使用。与水或醇可任意混合。利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。注射剂和滴眼剂医学知识讲座12/353.丙二醇，即1，2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇溶解范围较广，有一定刺激性。能溶解各种挥发油。在注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌肉、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有地西泮注射液。常与水制成复合溶剂使用，惯用浓度为l％～30％。注射剂和滴眼剂医学知识讲座13/354.聚乙二醇：PEG300～400.可用作注射用溶剂，PEG400，相对密度1.125，黏度0.73cPa•s，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如塞替派注射液。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400，10mL／kg，未见持久损害，结果与丙二醇相同。惯用浓度为1％～50％。注射剂和滴眼剂医学知识讲座14/35热原热原概念：热原(pyrogens)从广义概念说，是指微量即能引发恒温动物体温异常升高物质总称。是微生物代谢产物。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强是革兰阴性杆菌所产生热原，真菌甚至病毒也能产生热原。注射剂和滴眼剂医学知识讲座15/35含有热原输液注入人体，大约半小时以后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40％，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应温度改变曲线，因热原种类不一样而有差异。普通先经过一个短潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰。注射剂和滴眼剂医学知识讲座16/35热原是微生物产生一个内毒素，它存在于细菌细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖化学组成因菌种不一样而异。热原分子量普通为l×106左右。注射剂和滴眼剂医学知识讲座17/35热原性质：1.耐热性普通说来，热原在60％加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。即使已经发觉一些热原含有热不稳定性，但在通常注射剂灭菌条件下，往往不足以破坏热原，这点必须引发注意。2.滤过性热原体积小，约在1～5μm之间，故普通滤器均可经过，即使微孔滤膜，也不能截留；但活性炭能够吸附热原。3.水溶性热原能溶于水。注射剂和滴眼剂医学知识讲座18/354.不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法预防。5.其它热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。注射剂和滴眼剂医学知识讲座19/35污染热原路径1.从注射用水中带入这是注射剂出现热原主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不妥，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。2.从原辅料中带入轻易滋长微生物药品，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因热原未除尽而引发发烧反应。3.从容器、用具、管道和设备等带入所以在生产中对这些容器用具等物要认真处理洗涤洁净，合格后方能使用。注射剂和滴眼剂医学知识讲座20/354.制备过程中污染制备过程中，因为室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌机会，而可能产生热原。5.从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发觉热原反应，这往往是因为输液器具如输液吊瓶污染所致。注射剂和滴眼剂医学知识讲座21/35热原除去方法：1.高温法2.酸碱法3.吸附法4.超滤法5.离子交换法6.凝胶滤过法7.反渗透法注射剂和滴眼剂医学知识讲座22/35溶解度及其影响原因：1.溶解度药品溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药品最大量。《中国典药》年版关于溶解度有：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等提法。这些概念仅表示药品大致溶解性能，至于准确溶解度，普通以一份溶质(1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。2.影响溶解度原因药品溶解度受许多原因影响。(1)药品极性；(2)溶剂；(3)温度；(4)药品晶型；(5)粒子大小；(6)加入第三种物质。注射剂和滴眼剂医学知识讲座23/35增加药品溶解度方法1.制成可溶性盐难溶性弱酸和弱碱性药品，可制成盐而增加其溶解度。将含碱性基团药品如生物碱，加酸制成盐类，以增加在水中溶解度。将酸性药品加碱制成盐增加水中溶解度。2.引入亲水基因难溶性药品分子中引入亲水基团可增加在水中溶解度。注射剂和滴眼剂医学知识讲座24/353.加入助溶剂难溶性药品加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。碘加碘化钾可形成络合物Kl3，而增加碘在水中溶解度。助溶剂可分为两大类；一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；另一类是酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺等。相关研究表明，部分难溶性药品溶解度增加与助溶剂用量呈直线关系。注射剂和滴眼剂医学知识讲座25/354.使用混合溶剂混合溶剂是指能与水任意百分比混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们介电常数、能增加难溶性药品溶解度那些溶剂。5.加入增溶剂在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药品溶解度，这种现象称为增溶，加入表面活性剂称为增溶剂，药剂学中惯用添加增溶剂方法增加难溶性药品溶解度。注射剂和滴眼剂医学知识讲座26/35溶解速度及其影响原因：溶解速度是指单位时间内溶解药品量。普通用单位时间内溶液浓度增加量表示。有些药品即使有较大溶解度，但要到达溶解平衡时间却很长。所以研究药品溶解速度对加紧制剂调制速度，提升机体对药品吸收和药效有亲密关系。注射剂和滴眼剂医学知识讲座27/35滤过概述：滤过系指使固液混合物经过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体经过，从而到达固一液分离操作。通常，多孔性介质称滤过介质或滤材，截留于滤过介质上固体称为滤饼，经过滤过介质液体称为滤液。注射剂和滴眼剂医学知识讲座28/35滤过机理与影响原因1.滤过机理依据固体粒子在滤材中被截留方式不一样，将滤过过程分类为介质滤过和滤饼滤过。(1)介质滤过：系指药液经过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而到达固液分离操作。(2)滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过拦截作用主要由所沉积滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。注射剂和滴眼剂医学知识讲座29/352.滤过影响原因①操作压力越大则滤速越快，所以常采取加压或减压滤过法，但压力过大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下；②滤液黏度越大，则过滤速度越慢，因为液体黏度随温度升高而降低，为此常采取趁热滤过；③滤材中毛细管半径对滤过影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过，尤其是软而易变形滤渣层轻易堵塞滤材毛细孔，惯用活性炭打底，增加孔径，降低阻力；④滤速与滤层厚度成反比，故沉积滤饼量越多，则阻力越大，滤速越慢，常采取预滤过，以降低滤渣厚度。注射剂和滴眼剂医学知识讲座30/35滤器：凡能使悬浮液中液体经过又将其中固体颗粒截留以到达固液分离目标多孔物质都可作滤过介质，它是各种滤器关键组成部分，所以滤过介质选取直接影响滤器生产能力及滤过效果。粗滤时惯用滤过介质有滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布等。精滤时惯用滤过介质有垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜等。注射剂和滴眼剂医学知识讲座31/35注射剂制备注射剂容器和处理方法：(一)注射剂容器种类和式样注射剂容器是由硬质中性玻璃制成安瓿或其它式样容器。因为塑料工业发展，注射剂包装也有采取塑料容器。为了降低污染，可使用塑料一次性注射器。安瓿式样当前采取有颈安瓶与粉末安瓿两种，其容积通常为1、2、5、10、20ml几个规格，另外还有曲颈安瓿。当前国内使用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用挫刀就很易折断，损坏率低，使用方便。此种安瓿又称刻痕色点曲颈易折安须。注射剂和滴眼剂医学知识讲座32/35(二)安瓿质量要求与注射剂稳定性关系安瓿用来灌装各种性质不一样注射剂，不但在制造过程中需经高温灭菌，而且要在各种不一样环境下长久贮藏。所以，药液与玻璃表面在长久接触过程中能相互影响，往往使注射剂发生变质现象。如pH值改变、沉淀、变色等。注射剂和滴眼剂医学知识讲座33/35(三)安瓿检验为了确保注射剂质量，安瓿要经过一系列检验。普通必须经过物理和化学检验。物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。