《药物化学》课件-循环系统药物

药物化学项目三循环系统药物循环系统疾病心脏和脑血管疾病是发达国家人群的第一死因，也是中国人病死的首要原因。心血管疾病：又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病。循环系统指人体内运送血液的器官和组织，包括：心脏、血管（动脉、静脉、毛细血管）。常见病症：√高血压√冠心病√心力衰竭√心房颤动√深静脉血栓循环系统药物治疗预防心血管（循环系统）药物心血管（循环系统）疾病血脂调节药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药利尿药循环系统药物心血管系统药物，主要作用于心脏或血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量或调整循环系统各部分的血液分配，或改善血液成分。根据用于治疗疾病的类型，分为降血脂药、强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药及抗高血压药五类。血脂调节药血脂：血浆或血清中的脂质，包括胆固醇酯、甘油三酯（TG）、磷脂以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白。脂蛋白包括：乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)血浆中各种血脂需要有基本恒定的浓度，并维持相互间的平衡。比例失调，脂代谢失常。高脂血症：由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。胆固醇来源：外源性胆固醇：来自食物，可通过食物调节。内源性胆固醇：来自肝脏，由乙酸经过26步生物合成在肝细胞质中完成。高血脂的危害：√心脑血管疾病的主要病理基础√冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）√脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病低密度脂蛋白“帮凶”高密度脂蛋白“警察”胆固醇“杀手”高密度脂蛋白可以运载胆固醇转至肝脏中分解代谢低密度脂蛋白是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，久了容易引起动脉硬化。→任务一

对抗心绞痛药（硝酸异山梨酯）进行定性鉴别我们有：1.仪器用具酒精灯、试管、玻璃棒、滴管等2.试剂硝酸异山梨酯、卡托普利、盐酸胺碘酮、硫酸、硫酸亚铁、儿茶酚、乙醇、亚硝酸钠、2,4-二硝基苯肼、高氯酸、三氯化铁任务一

对抗心绞痛药（硝酸异山梨酯）进行定性鉴别血脂调节药按作用机理分类

影响体内胆固醇的生物合成----羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他丁类）：洛伐他丁影响脂蛋白的产生----烟酸及衍生物类：烟酸、烟酸肌醇酯、阿昔莫司影响胆固醇和甘油三酯代谢（逆向转运）----苯氧乙酸类（贝特类）：氯贝丁酯阻断胆酸对胆固醇的重吸收----胆酸螯合剂（树脂类）：考来烯胺（消胆胺）、考来替哌（消胆宁）降低脂蛋白含量（包含TC,LDL-C,HDL-C）：普罗布考阻断肠道对胆固醇的吸收----肠道胆固醇吸收抑制剂：依折麦布ω-3多不饱和脂肪酸：鱼油羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA

Reductase

InhibitorHMG-CoA：3-hydroxy-3-methyl

glutarylcoenzymeA羟基甲基戊二酰辅酶还原酶Reducatase抑制剂Inhibitor有机化合物的一类，是脂肪酸的结构式中除羟基时所余下的原子团，通式是R·CO-,也叫“酰基”,无机或有机含氧酸分子中去掉羟基（—OH）后剩余的基团，叫做酰。代表药物---洛伐他丁3,5-二羟基羧酸是药效基团与酶活结合部位，活性中心洛伐他丁理化性质＊结晶固体在贮存过程中，其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物。＊内酯环能迅速水解→酸、碱环境下→产物为羟基酸，是稳定化合物洛伐他丁体内活化＊洛伐他丁是前药，在体内水解为羟基酸衍生物，成为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂。代表性药物---辛伐他丁多一个甲基，提高脂溶性。具有长效、强效特点代表性药物---普伐他丁作为钠盐亲水性（减少进入亲脂细胞，对肝组织有良好的选择性）烟酸类烟酸是一种B族维生素（VB3）烟酸能降低血浆甘油三酯(TG)和VLDL，降低LDL-C的作用较弱，升高血浆HDL-C载脂蛋白。烟酸降脂的作用与其维生素作用不大，且用量大。烟酸的不良反应＊感觉温热、皮肤发红（特别在脸面和颈部），头疼＊大量摄入烟酸可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛等＊偶尔大量应用烟酸可导致高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反应＊以上不良反应主要由羧基的存在引起的。代表药物---烟酸肌醇酯（酯类前药）代表药物---烟醇（醇类前药）＊烟酸的还原产物＊在体内可被生物氧化为烟酸而起作用＊不适反应较少代表药物---氯贝丁酯＊本品结构中含有酯键，可发生水解，水解后生成对氯苯氧异丁酸和乙醇。＊长期使用后因胆固醇性结石造成的死亡率已经超过使用氯贝丁酯后改善冠心病的死亡率，现临床已少用。苯氧乙酸类苯氧乙酸类药物的构效关系分子中芳基部分保证了亲脂性，增加苯基数目，活性增强。抗心绞痛药心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时性的缺血和缺氧所引起的，发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，是冠心病的常见症状。治疗措施：增加供氧量（心脏支架）或减少耗氧量。目前有效抗心绞痛的药物通过降低心肌收缩强度及减慢心率而减少心肌耗氧量，达到缓解和治疗目的。抗心绞痛药物按照化学结构及作用机理分类：钙拮抗剂硝酸酯和亚硝酸酯类β-受体阻断剂其他类钙拮抗剂（CCB）的作用原理调节心肌活动，平滑肌张力，神经递质释放。细胞兴奋时，钙离子通过钙离子通道内流进细胞。Ca2+离子通道（MCU/MICU1）膜中蛋白质小孔，选择性地允许钙离子的通过。钙拮抗剂（CalciumChannelBlockers）与膜上蛋白质（Ca2+离子通道）结合钙离子阻滞Ca2+进入膜内减少细胞内的Ca2+浓度抑制心肌收缩，减慢心率，降低耗氧量CellcalmdownCa2+钙拮抗剂种类二氢吡啶类苯烷基胺类苯并硫氮卓类二苯哌嗪类代表性药物：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平用于：预防和治疗心绞痛，治疗各种类型高血压代表性药物：维拉帕米、加洛帕米、法利帕米治疗：心律失常、心绞痛、高血压代表性药物：地尔硫卓治疗：心绞痛，兼降压和抗心律失常代表性药物：桂利嗪、氟桂利嗪治疗：脑血管痉挛、偏头痛代表性药物二氢吡啶类CCB---硝苯地平（心痛定）命名2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯特点1、性状：为黄色无臭无味的结晶粉末，无吸湿性。2、溶解性：易溶于丙酮、二氯甲烷、可溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇。不溶于水。3、稳定性：在光照和氧化剂存在条件下，易氧化降解。心肌收缩力减弱；作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量。二氢吡啶的构效关系1,4-二氢吡啶环为活性必须，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失；双还原键（四氢吡啶），作用减弱；环上的-NH维持最佳活性。4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜；苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其他基团，且两个酯基不同者优于相同者；主要影响血管选择性和作用时间。特异性高有很强的扩血管作用用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与β-受体阻滞剂，强心苷合用对光敏感，见光发生光化学歧化反应，生产有毒的吡啶产物，因此在使用和保管时应避光。硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸成的酯，是最早应用于临床的抗心绞痛药物。硝酸异戊酯硝酸甘油硝酸异山梨酯硝酸酯及亚硝酸酯类都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸成的酯，是最早用于临床的抗心绞痛药物。亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。目前用于临床的主要有：NitroglycirinPentaerythritylTetranitrateIsosorbideDinitrateIsosorbideMononitrate硝酸酯类及亚硝酸酯类亚硝酸酯及硝酸酯类硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NOdonorsdrugs）它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子血管内皮舒张因子鸟苷酸环化酶激活血管平滑肌松弛血管扩张心肌耗氧量降低选择性扩张冠状动脉输送血管增加缺血区血流量缓解心绞痛有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+↓内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化↑抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出作用原理本品为淡黄色，带甜味的油状液体，略溶于水，溶于乙醇、氯仿、丙酮。受到撞击和高热时也有爆炸的危险，故不宜以纯品形式储存和运输。吸收快、起效快，临床主要用于心绞痛（舌下含片），使用过程中消耗大量谷胱甘肽，会造成耐受性，可适当添加硫化物还原剂。中性和弱酸性条件下稳定；在碱溶液中易水解，产生恶臭味的丙烯醛。硝酸甘油硝酸异山梨酯本品为白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、氯仿、丙酮。受到撞击和高热时也有爆炸的危险，故储存和运输时须加以注意；为增加安全性，可将其溶解在乙醇中储存和运输。临床常用5-硝酸异山梨酯（硝酸山梨酯为二酯，脂溶性强，引发头痛副反应）。在酸性条件下，易发生水解，生成硝酸或亚硝酸。小组颜色反应用于硝酸异山梨酯的鉴定：（生成的硝酸）+硫酸、硫酸亚铁（生成的亚硝酸）+硫酸、儿茶酚硫酸亚硝酰合铁（棕环反应）使儿茶酚生成亚硝基儿茶酚，在硫酸溶液中变成醌肟，又与过量的儿茶酚缩合生成暗绿色的靛酚类的化合物。其水溶液呈黄色，当酸度增加时则由黄变红，其水溶液在：pH值1.5～7呈黄色，pH值7～9呈紫色，pH值9～11呈红紫色。硝酸异山梨酯的鉴定β

受体β

受体为儿茶酚胺受体之一，儿茶酚胺与β受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等弛缓和心脏兴奋。β受体分为β1和β2两种，β1受体主要分布于心脏，可增加心肌收缩性、自律性和传导功能；

β2受体主要分布于支气管平滑肌，血管平滑肌等，有介导支气管平滑肌松弛，血管扩张等作用。儿茶酚胺类作用机理：

心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP（腺苷三磷酸）转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。酪氨酸-->机理：

阻止内源性儿茶酚胺类物质与受体结合，使心率减慢，收缩力减弱，降低外周血管阻力，从而减小耗氧量，缓解心绞痛。β受体阻滞剂根据药物对β1和β2两种受体的亲和力差异：＊非选择性β受体阻断药，普萘洛尔＊选择性β1受体阻断药，美托洛尔＊非典型的β受体阻断药，拉贝洛尔（抑制α兼β受体）任务一

对抗心绞痛药（硝酸异山梨酯）进行定性鉴别我们有：1.仪器用具酒精灯、试管、玻璃棒、滴管等2.试剂硝酸异山梨酯、卡托普利、盐酸胺碘酮、硫酸、硫酸亚铁、儿茶酚、乙醇、亚硝酸钠、2,4-二硝基苯肼、高氯酸、三氯化铁制定合理的实验方案硝酸异山梨酯①取本品10mg，加水1ml，加硫酸2ml，摇匀使药品溶解，放冷，沿管壁缓慢加入硫酸亚铁试液3ml,不振摇，成两液层，观察现象。②取本品2mg，加入新配制10%儿茶酚溶液3ml，摇匀后缓慢滴加硫酸6ml，观察颜色变化。制定合理的实验方案39谢谢聆听THANKYOUFORYOURATTENTION任务二

对抗心律失常药（眼酸胺碘酮）、高血压药（卡托普利）进行定性鉴别

我们有：1.仪器用具酒精灯、试管、玻璃棒、滴管等2.试剂硝酸异山梨酯、卡托普利、盐酸胺碘酮、硫酸、硫酸亚铁、儿茶酚、乙醇、亚硝酸钠、2,4-二硝基苯肼、高氯酸、三氯化铁制定合理的实验方案心律失常：是指心律及心动节律异常。心律失常是严重的心脏疾病，临床表现有心动过速和心动过缓两种，最常见的病症为心房颤动。抗心律失常药物：通过影响心肌细胞膜的离子通道从而改变心肌细胞的电生理特性来发挥治疗心律失常作用。抗心律失常药心律失常

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离子通道离子通道离子通道实体就是膜上的跨膜糖蛋白。通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差，产生和传导电信号。钠离子通道钾离子通道钙离子通道心室肌细胞兴奋时，以Na+内流为主K+外流形成Ca2+内流，K+外流形成K+外流形成静息状态心律失常

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动作电位、静息电位心肌细胞电生理活动：心肌细胞执行收缩功能的信号来源于生物电信号（跨膜电位，心肌细胞膜离子通道）。静息电位：心室肌细胞在静息时，细胞膜处于外正内负的极化状态，其主要由K+外流形成。动作电位：可兴奋细胞受到刺激时在静息点位的基础上产生的可扩布的电位变化过程。包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时期抗心律失常药作用原理：

药物控制离子通道的关闭和开启，使Na+,Ca2+,K+在膜的两侧流动。减轻心肌细胞收缩频率和强度，使失常的心率恢复正常。分类：I类钠通道阻断：美西律、奎尼丁、普罗帕酮II类β受体阻滞：普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔III类钾通道阻断：胺碘酮、溴苄胺IV类钙通道阻断：维拉帕米、地尔硫䓬钠通道阻滞剂类钠离子通道阻滞剂阻断钠离子内流，抑制心肌动作电位，减慢心传导。IA类：适度阻滞钠通道：奎尼丁、普鲁卡因胺IB类：轻度阻滞钠通道：美西律、利多卡因IC类：明显阻滞钠通道：普罗帕酮奎尼丁奎尼丁理化性质奎尼丁分子中有两个氮原子，碱性较强。常用有硫酸盐，葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。

硫酸奎尼丁水溶性小，只适宜于制片剂。葡萄糖酸奎尼丁则水溶性大，刺激性少适于制成注射液。奎尼丁鉴定（含喹啉环上含氧）酸性碱性生物碱的其他沉淀反应和显色反应心肌细胞复极化期需要大量K+外流，才能形成新的静息电位。被阻滞时，

K+外流减慢，动作电位时程延长。钾离子通道阻滞剂

（延长动作电位时程的药物）钾通道抑制剂很多：无机物铯离子、铬离子，阻滞钾通道后，能致人死亡。动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒。抗心律失常药物钾离子通道阻滞剂

（延长动作电位时程的药物）盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮鉴定方法抗高血压药高血压是以体循环动脉压升高，周围小动脉阻力增高同时伴有不同程度的心排血量和血容量增加为主要表现的临床综合征。世界卫生组织对于高血压的标准：成人安静状态下收缩压≥140mmHg成人安静状态下舒张压≥90mmHg血管紧张素抑制剂（ACEI）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）利尿药肾上腺素α1-受体阻断剂β-受体阻断剂钙离子拮抗剂抗高血压药肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，系统的两个主要部分是：肾素和血管紧张素转移酶。肾素：一种蛋白水解酶，可使血管中血管紧张素原水解为无生物活性的血管紧张素I。血管素紧张素II：是一种作用极强的肽类血管收缩剂，由血管紧张素I通过ACE形成。AngiotensionconvertingenzymeinhibitorsACEI（XX普利）按化学组成分为：1.含巯基的ACE抑制剂：卡托普利2.含二羧基的ACE抑制剂：依那普利3.含磷酰基的ACE抑制剂：福辛普利思考：卡托普利应当如何保存？与血管紧张素转化酶中的锌离子结合，发挥药效依那普利二羧基ACE抑制剂酯酶依那普利拉（具活性；不易口服）依那普利（易口服）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）此类药物又称沙坦类（XX沙坦）基本结构：1.酸性基团：包括羧基、四唑基苯基、羧基苯基2.双苯基系列：四唑基和羧基必须位于苯环的邻