中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南-(2023年)解读

中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）解读演讲人：年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人群低视力乃至失明的主要原因随着我国人口老龄化加剧，AMD的患病人数将持续上升。AMD流行病学现状3全球AMD的总患病率45~85岁人群：8.69%我国AMD的患病率45~49岁人群：2.44%85~89岁人群：18.98%我国早期AMD的患病率为1.79%~10.05%，进展期AMD的患病率为0.38%~3.88%；在进展期AMD患者中，新生血管性AMD的患病率为0.24%~2.79%。分类根据临床表现进行分类：无明显年龄性改变正常年龄性改变早期AMD中期AMD进展期AMD：地图样萎缩（GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也称为渗出性或湿性AMD，占AMD的10%~20%。AMD的危险因素（一）年龄AMD发生和发展的主要危险因素为年龄。AMD的患病率、发生率及严重程度均随年龄的增长而增高，几乎所有进展期AMD均发生在60岁以上人群中进展期AMD在55岁以下人群中的发生率为0早期AMD的患病率从55~59岁人群的3.5%逐渐增加至85岁及以上人群的17.6%进展期AMD的患病率从55~59岁人群的0.1%增加至9.8%。AMD的危险因素（二）种族白色人种AMD的患病率高于有色人种欧洲人AMD的患病率（12.3%）亚洲人（7.4%）非洲人（7.5%）息肉样脉络膜血管病变（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）的患病率在不同种族间存在明显差异中国PCV的患病率为0.3%±0.1%中国PCV占新生血管性AMD的22.3%~43.4%。AMD的危险因素（三）其他危险因素1.遗传性因素：AMD家族史可增加AMD的发生风险目前研究确认的遗传因子主要包括补体因子H的Y402H基因、ARMS2基因、HTRA1基因等，基因与其他风险因素的组合可能进一步增加AMD的患病风险。AMD的危险因素（三）其他危险因素2.吸烟：吸烟是AMD的重要危险因素，且可能存在剂量反应关系被动吸烟同样可能增加AMD的发生风险戒烟则与AMD的进展风险降低相关AMD的危险因素（三）其他危险因素3.高血压：高血压可增加AMD的发生风险但部分研究结果显示收缩压升高与AMD的发生风险降低相关有待进一步探讨。AMD的危险因素（三）其他危险因素4.饮食：饮食习惯AMD风险摄入多量饱和脂肪和胆固醇↑体质量指数较高↑富含Omega-3长链多不饱和脂肪酸食物（如鱼类）↓富含水果、蔬菜、豆类和鱼的地中海饮食↓AMD的病理生理改变外层视网膜、RPE、Bruch膜、脉络膜毛细血管层的退行性病变以黄斑区细胞外沉积物为典型特征AMD的病理生理改变早期病理表现：基板沉积物：位于RPE细胞膜与RPE基板之间，进行性基板沉积物沉积最终引起RPE异常。基线沉积物：位于RPE基板与Bruch膜内胶原层之间的弥漫性膜性碎片集合组成，可聚集融合形成软性玻璃膜疣这两种类型沉积物可能体现了RPE对细胞应激的不同反应，导致了早期AMD的主要表现，即玻璃膜疣和RPE异常玻璃膜疣分型根据临床表现、大小、位置等不同，玻璃膜疣分为4种类型。1.硬性玻璃膜疣2.软性玻璃膜疣3.表皮玻璃膜疣4.视网膜下玻璃膜疣样沉积物玻璃膜疣分型1.硬性玻璃膜疣：彩色眼底图像中表现为小的（直径<63μm，相当于视盘边缘视网膜主要静脉直径的一半，或1/24视盘直径）、散在的RPE下黄白色沉积物，边缘清晰，在黄斑区及周边视网膜均可见；FFA图像中表现为轻度强荧光ICGA图像中表现为强荧光组织学检查表现为圆形、边界分明、充满均质透明物质。硬性玻璃膜疣可以是视网膜组织衰老的表现，也可出现于AMD。2.软性玻璃膜疣：位于后极部，尤其黄斑区，较大的黄白色沉积物，中心颜色更白；OCT：较大的RPE下沉积，呈高反射；FFA：晚期强荧光，ICGA：强荧光；组织学检查：充满膜性碎片。与RPE脱离和弥漫性Bruch膜异常改变有关，可进一步导致脉络膜新生血管（CNV）、RPE细胞死亡和地图样萎缩(GA）。单眼和双眼黄斑区软性玻璃膜疣伴有双眼黄斑区RPE异常者，5年内发展为进展期AMD的风险分别为25.6%和47.3%黄斑区软性玻璃膜疣和RPE异常增加了发展为进展期AMD的风险。3.表皮玻璃膜疣：彩色眼底图像中表现为黄斑区和周边视网膜大量（数量>50个）、小的（直径为25~75μm）点状沉积物，早期在彩色眼底图像中不易发现OCT图像中表现为RPE下长形中等高反射、锯齿状病灶较大的表皮玻璃膜疣可侵蚀RPE层，因此每个表皮玻璃膜疣的顶端仅覆盖1层薄色素上皮，FFA图像中表现为星空样（密集分布的强荧光点）ICGA图像中表现为早期强荧光组织学检查表现为Bruch膜内部弥漫性和结节状增厚。表皮玻璃膜疣可出现于AMD、基底膜沉积物相关性疾病（如2型膜增生性肾小球肾炎等）和补体因子H基因突变。4.视网膜下玻璃膜疣样沉积物

SDD也称网状假性玻璃膜疣（reticularpseudodrusen，RPD）沉积物位于视网膜外层与RPE之间表现为点状或网状分布较硬性玻璃膜疣颜色更白、形态更不规则OCT图像中，最初SDD在RPE与椭圆体带之间沉积，后突破椭圆体带，后消退FFA图像中表现为弱荧光或无变化，ICGA图像中表现为中晚期弱荧光组织学检查表现为RPE细胞内液泡物质从顶端表面释放形成视网膜下玻璃膜疣样沉积物视网膜下玻璃膜疣样沉积物与AMD的疾病进展密切相关，是发展为进展期AMD的独立危险因素，其中点状视网膜下玻璃膜疣样沉积物易进展为新生血管性AMD，而融合性视网膜下玻璃膜疣样沉积物易进展为地图样萎缩地图样萎缩的核心机制GA的核心机制是RPE功能丧失特征：Bruch膜严重破坏，RPE和光感受器细胞明显萎缩和丢失，视网膜其他类型细胞（水平细胞、双极细胞和无长突细胞）丢失，脉络膜毛细血管灌注不良以及炎性反应表现突出（在退行区存在大量激活的小胶质细胞和巨噬细胞）GA增长速率已发生GA的患眼为0.29mm/年新发GA的患眼为0.28mm/年新生血管性AMD新生血管性AMD的新生血管从脉络膜毛细血管中生长，突破Bruch膜进入视网膜下或RPE下间隙。新生血管的生长与促血管生成因子和抗血管生成因子的局部平衡改变有关，如与VEGF、胎盘生长因子（placentalgrowthfactor，PlGF）、血小板衍生生长因子（platelet‑derivedgrowthfactor，PDGF）等促血管细胞因子的过表达，以及金属蛋白酶组织抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）等抑制血管生成因子的表达减少有关，缺氧和炎性反应可能是导致平衡改变的启动因素。新生血管主要由增殖的血管内皮细胞组成，可导致渗漏、出血、水肿、脂质沉积、PED、晚期纤维瘢痕形成等。AMD的分期CNV根据解剖位置分型：中心凹下型（指病变位于黄斑中心凹无血管区正下方）中心凹旁型（指病变与黄斑中心凹无灌注区中央的距离<200μm）中心凹外型（指病变与黄斑中心凹无灌注区中央的距离≥200μm）。MNVMNV是指新生血管长入黄斑区视网膜、视网膜下腔或RPE下腔。在最新的国际AMD命名专家共识中，鉴于AMD中特殊类型视网膜血管瘤样增生（retinalangiogmatousproliferation，RAP）的新生血管来源于视网膜，而非脉络膜，使用“CNV”无法准确涵盖AMD中所有类型的新生血管，建议将既往使用的术语CNV更换为MNV基于新生血管在视网膜组织中的起源和存在部位不同，MNV分为1型、2型和3型。MNV分型起源既往名称亚型1型MNV脉络膜毛细血管，向RPE下间隙生长隐匿型CNVPCV纤维血管性PED2型MNV脉络膜毛细血管，穿过RPE后在视网膜下间隙生长经典型CNV出血和渗出3型MNV视网膜深层毛细血管丛，向外层视网膜延伸RAPIRF、SRF、PED和渗出MNV的FFA及ICGA表现分型FFAICGAOCT1型MNV边界不清、弥漫、多点状的荧光渗漏（多位于隆起的RPE下方）晚期斑块状强荧光，少数可显示部分新生血管结构RPE层下的中高反射，常伴有纤维血管性或浆液性PED、SRF、IRF等；PCV早期异常的分枝状血管网、结节样病灶充盈，晚期荧光渗漏或着染。ICGA仍是PCV诊断的金标准。脉络膜息肉样病灶呈指状隆起，分枝状血管网呈扁平或波浪样RPE隆起、与Bruch膜形成双线征，常伴有PED等渗出性改变2型MNV较早出现的境界清晰的强荧光灶，晚期荧光渗漏视网膜下的中高反射，常伴有视网膜增厚、SRF、IRF3型MNV囊样水肿区域内的强荧光积存可发现较小的强荧光病灶视网膜内高反射条带向深层组织延伸，常伴有PED和IRFPEDPED是因RPE下玻璃膜疣样物质、积液、出血和纤维血管组织等导致RPE层及其下方的基板与Bruch膜内胶原层分离。根据RPE与Bruch膜之间成分不同，PED分为浆液性PED出血性PED纤维血管性PED混合性PEDAMD的诊断（一）病史采集（二）初步检查（三）眼底照相（四）FFA和ICGA检查（五）OCT检查（六）OCTA检查AMD的诊断50岁以上初次就诊患者应询问患者主诉和相关病史。危险因素：年龄性别种族眼病史血压病糖尿病动脉硬化等全身疾病史家族史吸烟、饮酒史饮食及服用药物情况营养补充剂的使用情况等。症状：视力下降视物变形视野中心暗点闪光感暗适应差等。症状出现的时间、严重程度、视物变形或中心暗点的范围等。（一）病史采集AMD的诊断（二）初步检查检查裸眼视力远近最佳矫正视力眼前节情况具有视物变形、中心暗点、视力下降等疑似AMD症状的患者，均应进行Amsler方格表检查，有助于明确患者视物变形的范围或暗点的相对位置。AMD的诊断（三）眼底照相眼底照相能够清晰、准确、客观记录AMD患者眼底病变情况，有利于评估疾病程度、病变进展及治疗效果，可作为患者随访和长期管理的重要资料。AMD的诊断（四）FFA和ICGA检查FFA既往是诊断和随访AMD的唯一检查方法，可判断是否存在MNV，并评估MNV的类型、大小、位置、活动性等。随着OCT、OCTA等无创检查方法广泛应用，造影检查在AMD的诊断和随访中部分被替代。但是，在必要时造影检查仍可作为确定诊断、判断疾病类型、评估MNV病灶活动性的有效方法之一。AMD的诊断（五）OCT检查无创、便捷对于发现MNV病灶、判断分型及疾病活动性新一代扫频OCT（swept‑sourceOCT，SS-OCT），波长为1050~1060nm，穿透力更强，分辨率更高，检出视网膜和脉络膜结构异常的能力明显提高。AMD的诊断（六）OCTA检查OCTA能够无创评估视网膜和脉络膜血管系统与传统造影检查方法比较，具有无创、快速、安全、可重复检查等优势诊断推荐意见诊断新生血管性AMD，相较于FFA或ICGA，有条件推荐OCT联合OCTA作为检查方法OCTA的灵敏度和特异度与FFA或ICGA相似，可用于检查新生血管性AMD，以便准确、无创诊断新生血管性AMD，并减少造影可能引起的不良反应。OCT的B扫描可有效显示IRF、SRF、PED等，便于对新生血管性AMD活动性进行判断。因此，对于新生血管性AMD（除外PCV和RAP），建议以OCT联合OCTA作为检查和诊断方法。诊断推荐意见PCV诊断：ICGA的灵敏度和特异度均优于OCTA，ICGA仍是PCV检查和诊断的金标准诊断推荐意见RAP诊断：OCT仍为RAP的常用检查和诊断方法。诊断推荐意见初诊时建议常规进行眼底照相、OCT当OCT发现可疑病灶时（如发现PED或可疑PCV），根据需要进行FFA、ICGA或OCTA以明确病灶和诊断。若患者全身情况不允许行FFA或ICGA（如磺胺或碘过敏、肝肾功能不全等），可考虑进行OCTA。AMD的治疗（一）早至中期AMD的治疗早至中期AMD患者视功能尚无明显损伤，治疗目标为防止向进展期AMD发展，防止视力明显下降。针对早至中期AMD的营养补充剂也多为叶黄素（10mg或20mg）、玉米黄质（10mg）、混合维生素和矿物质、硫酸锌（200mg）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）（840mg）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）（270mg）等AMD的治疗（二）新生血管性AMD的抗VEGF治疗1.抗VEGF药物：改善新生血管性AMD患者的视功能恢复黄斑区解剖结构是累及中心凹或中心凹旁MNV的一线治疗方法目前我国可用于新生血管性AMD治疗的抗VEGF药物包括：（1）雷珠单克隆抗体（2）康柏西普（3）阿柏西普新生血管性AMD的抗VEGF治疗名称组成阻断位置给药方案雷珠单克隆抗体重组人源化的单克隆抗体Fab片段VEGF‑A的所有亚型即每月或每4周方案：每月玻璃体腔注射给药1次（0.5mg/次）3+PRN康柏西普融合蛋白类抗VEGF药物由人VEGF受体（VEGFreceptor，VEGFR）1中的Ig区域2和VEGFR2中的Ig区域3和4与人IgFc片段融合而成VEGF‑A、VEGF‑B和PlGF3+每3个月方案：初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（0.5mg/次），之后每3个月玻璃体腔注射给药1次3+PRN阿柏西普全人源化融合蛋白，包含人VEGFR1的Ig结构域2、人VEGFR2的Ig结构域3和人IgG1的Fc区VEGF‑A、VEGF‑B和PlGF3+每8周方案：初始3个月每月玻璃体腔注射给药1次（2mg/次）后每8周玻璃体腔注射给药1次3+T&E方案：3个月每月玻璃体腔注射给药1次（2mg/次），之后采取治疗‑延长给药（treatandextend，T&E）不同方案的差异3+T&E方案在治疗1和2年时，BCVA较基线提高的平均值比3+PRN方案略高注射给药次数平均增加2.79针（1年）和2.8针（2年）。3+T&E方案较3+PRN方案注射给药次数多2~3针，长期视力和形态学指标方面可表现出一定程度获益。在新生血管性AMD抗VEGF治疗中，相较于3+PRN方案，有条件推荐3+T&E方案。抗VEGF治疗无应答30%患者治疗后无应答或疗效欠佳，视功能改善有限对一种抗VEGF药物的治疗应答不佳，可考虑更换其他抗VEGF药物。新生血管性AMD持续性PED的处理建议新生血管性AMD多伴有PED是新生血管性AMD严重程度、疾病进展以及对治疗抵抗的潜在标志。继续抗VEGF治疗可降低PED厚度，但不能排除是否为自然病程所致结果，且视力无明显获益。（研究结果显示，对于持续性PED，继续抗VEGF治疗1年，PED高度较基线平均降低45.89μm，但视力无明显提高）因此，目前证据尚不能解决临床实践中存在的问题，还需要进行高质量研究，暂无法形成推荐意见新生血管性AMD非渗出性MNV的处理建议当OCT或OCTA发现新生血管性AMD非渗出性MNV时建议密切观察2年发展为渗出性MNV的比例：1年内为25%，2年内为31%一旦发现新生血管具有活动性，出现积液、渗出或出血等，应及时采用抗VEGF治疗。新生血管性AMD的激光治疗1.视网膜激光光凝术：对于位于黄斑中心凹外的MNV，视网膜激光光凝术是可用的治疗方法之一。对于边界清晰的黄斑中心凹外MNV病灶，视网膜激光光凝术可防止2年内严重视力下降，但是约50%患者持续存在MNV病灶或复发。新生血管性AMD的激光治疗2.PDT：抗VEGF治疗在改善视力和恢复解剖结构方面优于PDT对于新生血管性AMD中PCV亚型，可考虑行单纯抗VEGF治疗或抗VEGF治疗联合PDT单纯抗VEGF治疗可有效改善PCV患者视功能抗VEGF治疗联合PDT可减少抗VEGF治疗的次数AMD的随访（一）检查调查病史和进行相关影像学检查是AMD随访的主要内容。（1）症状，如视力下降和视物变形（2）摄入的药物和营养补充剂（3）疾病史，尤其眼科疾病史（4）社会史，如吸烟等。AMD的随访（一）检查随访检查：BCVA