医院培训课件：《药物临床试验流程》

药物临床试验流程1药物临床试验流程如何承接药物临床试验药物临床试验过程2一、如何承接药物临床试验3项目联系申办者邀请参加某项药物临床试验机构办公室（评估）

专业组负责人药物临床研究批件

研究者手册试验方案详见机构文件《临床试验项目承接的标准操作规程》（JG-XG-SOP-002-1.0）4项目评估受试者的临床风险和可行性在研项目数量项目完成质量情况申办者对临床试验过程质量保证的能力目前专业承担的与该试验药物适应证相同的在研项目是否能保证招募到足够的受试者现有的临床试验的设施与条件是否能保证安全、有效地进行临床试验5药物临床试验批件注册分类（化药分几类）审批结论有效期，几年？6化药新药注册分类（1）1.未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

（5）新的复方制剂；

（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂7化药新药注册分类（2）3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，

但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不

改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）

但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂8中药、天然药物注册分类共9类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。9生物制品注册分类（1）1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。10生物制品注册分类（2）7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11生物制品注册分类（3）11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。12新药临床试验要求项目分期新药类别123456临床试验Ⅰ20-30例Ⅱ﹥100例药代+生物等效性或生物等效性或Ⅲ﹥300例﹥100对100对免临床Ⅳ﹥2000例13I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学

为制定给药方案提供依据Ⅱ期：探索性临床试验，对新药对研究目标适应症患者的有效性和安全性作出初步评价及为Ⅲ期临床提供治疗方案Ⅲ期：确证性临床试验，进一步对目标适应症患者中的治疗作用和安全性进行评价《药品注册管理办法》2007.10.114新药临床试验分期（1）IV期：新药上市后应用研究阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应

评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系

以及改进给药剂量等。生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。15新药临床试验分期（2）研究者手册

试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料，是新药资料概要，向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应证等新药临床前药理学、毒理学、动物体内药效动学及药动学的研究在人体内的药动学、安全性及疗效以及市场应用经验的研究，如注明己上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料(如处方、剂量、用法和不良反应等)

16试验开始前准备工作负责单位

研究资料撰写（方案、CRF、原始记录表、知情同意书）

组织临床试验方案讨论会参加单位参加临床方案讨论会，参与研究资料讨论、修改方案由谁撰写？知情同意书一式几份？CRF一式几联？试验结束后分别由谁来保管？17临床试验方案内容题目临床试验背景和试验目的申办者名称和地址，研究者姓名，资格和地址，进行试验的场所试验设计类型，随机化方法和设盲水平受试者的入选标准，排除标准及剔除标准，选择受试者的步骤根据统计学原理要达到预期目的所需的病例数18临床试验方案内容给药方案拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记录、递送、发放方式及储藏条件的制度临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定流程图中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析19临床试验方案内容受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施以及随访的方式、时间和转归试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下何人破盲和破盲方法和规定统计分析计划、统计数据集的定义和选择数据管理和数据可溯源性的规定临床试验的质量控制和质量保证20临床试验方案内容试验相关的伦理学预期进度和完成日期试验结束后的随访和医疗措施各方承担的职责及其他有关规定参考文献21对照药物的选择药物临床试验批件审评结论中的要求安慰剂对照

在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。阳性药物对照没有治疗对照不同剂量治疗对照

22安慰剂选择标准在缺乏已被证明有效的干预措施的情况下，在研究中使用安慰剂或无干预处理是可以接受的；或者有强有力的、科学合理的方法论支持的理由相信，使用任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的并且接受任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理的患者，不会因未接受已被证明的最佳干预措施而遭受额外的、严重或不可逆伤害的风险。对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。

（赫尔辛基宣言2013第33条）23阳性对照药物选择标准同类可比公认有效原研药物为佳

必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选择与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的已在国内上市的同一类药物。24试验开始前工作安排《临床试验申请表》《临床试验伦理审查申请表》有关文件送伦理委员会审批机构、研究者与申办者签订合同试验用药品及相关物品的准备25临床试验申请表机构文件资料《临床试验项目承接审核的标准操作规程》26临床试验伦理审查申请表27伦理审查递交资料清单药物临床试验批件申办者的资质证明（营业执照，药物生产许可证，GMP证书）其他伦理委员会对申请研究项目的重要决定的说明CRO的资质证明和委托书，如果有药检报告（包括试验药、对照药和安慰剂）

（生物制品、血液制品：中检所）；临床试验方案（注明版本号和日期，申办者和研究者双方签字）知情同意书（ICF）（注明版本号和日期）28伦理审查递交资料清单招募受试者相关资料（注明版本号和日期），如果有病例报告表（CRF）（注明版本号和日期）研究者手册（IB）

（注明版本号和日期）主要研究者简历

主要研究者声明研究人员名单保险证明-如果有其他需要审查的资料29临床试验项目承接流程30二、药物临床试验过程31试验进行中中心启动会知情同意数据的采集与管理原始资料记录病例报告表填写不良事件和严重不良事件处理与报告试验药品管理过程文件的记录32中心启动会试验方案介绍试验流程学习GCP/SOP培训CRF填写培训人员分工授权辅助科室参与《召开项目启动会的标准操作规程》JG-XG-SOP-006-1.033知情同意知情同意书须获得伦理委员会的批准研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通过告知和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解每项程序（完全告知）向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和文字来表达（充分理解）给予试者足够的时间考虑以做出决定经充分和详细解释试验的情况后获得受试者自愿参加的知情同意书（自愿选择）34知情同意书由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者在知情同意书上签名并注明日期对无行为能力的对象，原则上不作为受试者，除非该研究对于所代表的人群的健康是必须的，同时应由其法定监护人签名并注明日期如发现涉及试验用药品的重要信息则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意（药物临床试验质量管理规范2003第十四、十五条）

（赫尔辛基宣言2013第25条～32条）（药物临床试验伦理审查工作指导原则附件1第5条）35知情同意告知内容（10条）试验目的、应遵循的试验步骤（包括所有侵入性操作）、试验期限预期的受试者的风险和不便预期的受益。当受试者没有直接受益时，应告知受试者受试者可获得的备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益受试者参加试验是否获得报酬受试者参加试验是否需要承担费用36知情同意告知内容能识别受试者身份的有关记录的保密程度，并说明必要时，试验项目申办者、伦理委员会、政府管理部门按规定可以查阅参加试验的受试者资料如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和相应的补偿说明参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响当存在有关试验和受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，有联系人及联系方式37肿瘤项目，筛选周期为2个月：问题1：一名受试者第一次筛选患者肿瘤小于入组标准，此时已经签署知情同意书和获取筛选号，但是2个月以后患者再次筛选，肿瘤达到入组标准了。这个患者还要签署知情同意书嘛？还要一个新的筛选号嘛？问题2：一个筛选合格患者经过2个月筛选期，但是超窗了10多天。此时还要签署知情同意书嘛？可以入组嘛？过程文件的记录《筛选入选表》《鉴认代码表》《试验用药品登记表》《温度记录表》住院病历/门诊病历39过程文件的记录《筛选入选表》，记录所有签署知情同意书受试者的筛选、入选情况40过程文件的记录《鉴认代码表》，记录所有入组患者的对应信息，例如身份证号、联系电话等41过程文件的记录《试验用药品登记表》，记录药物编号、受试者姓名、发放日期、发放药品数量、回收数量、药品管理员签字等42过程文件的记录《温度记录表》，每天两次，记录即时温度、湿度43什么是原始资料？GCP

第四十八条病历作为临床试验的原始文件第四十九条各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上门诊/住院病历、各种实验室化验单、试验申请表、试验过程文件（资料交接、药品管理、质量控制）CRF是原始资料吗？记录与报告（1）44第四十八条病例报告表与原始病历区别

病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致

试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中

病例报告表（CRF）只是誊抄原始资料的工具，不是原始资料

45记录与报告（2）数据的记录第四十八条试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中；及时：数据收集后最迟1周内填写

准确：审核确认、避免书写错误

完整：CRF填写完整，内容无空项

规范：按法规、方案及试验流程要求

真实：杜绝作假行为用黑色、蓝黑色钢笔或签字笔填写或修改46记录与报告（3）数据的修改第四十八条试验中的任何观察、检查结果不得随意更改确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。举例：99.690.6ZGL021110影响到评价（如疗效评价、不良事件与试验用药品的因果关系等）的重大修改须注明其理由47记录与报告（4）数据的采集与管理

数据管理研究者、研究负责人对原始病案数据的真实、完整、准确负责，监查员负责对此进行审核各试验中心机构办公室和档案室负责对本机构完成的试验病例的病案归档研究者应确保任何观察与发现均正确而完整地记录于病例报告表上，记录者应在表上签名48不良事件与不良反应不良事件(AdverseEvent，AE)，病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系不良反应(AdverseDrugReaction，ADR)是指药品在常规剂量下用于预防、诊断或治疗或者调整生理机能时出现的不适和非预期的反应不良事件和不良反应的区别：只要是试验过程中发生的任何不良医学事件都是不良事件，但不一定和试验药物有关，而不良反应却与药物有因果关系49试验药物与不良事件的因果关系判断

5原则

用药与不良反应／事件的出现有无合理的时间关系?

反应是否符合该药已知的不良反应类型?

停药或减量后，反应是否消失或减轻?

再次使用可疑药品是否再次出现同样反应／事件?

反应／事件是否可用并用药作用、患者病情进展、其他治疗影响来解释?50试验药物与不良事件的相关性

不良事件与受试药物应用的相关性

肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关肯定有关、很可能有关、可能有关均列为药物不良反应51严重不良事件（1）

定义

临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件处理？《严重不良事件处理及报告的标准操作规程》JG-XG-SOP-01652严重不良事件（2）报告

在得知SAE后24小时内报告申办方、主要研究者、省食品药品监督管理、国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司药物研究监督处（传，伦理委员会与临床试验机构办公室随访53试验结束后统计、分析盲法试验按规定程序揭盲召集参加单位讨论总结报告，并进行修改补充撰写临床试验总结、分小结原始资料归档54总结报告《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》20051）首篇2）引言3）试验目的