早产儿呼吸暂停的诊治

早产儿呼吸暂停的诊治

概念早产儿呼吸暂停（AOP）是指呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率<100次/分)及发绀(SpO2≤80%)，持续≥4s，目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断类型中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%AOP的发生率与胎龄密切相关国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小，AOP消失需要的时间越长AOP的终止时间与胎龄呈负相关

胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）AOP的发生率与胎龄密切相关国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小，AOP消失需要的时间越长发病机制呼吸暂停的发病机制仍不清楚，目前多倾向于认为是呼吸功能生理性不成熟而非一种病理状态对低氧、高碳酸血症的呼吸反应不成熟和肺牵张反射过度抑制可能在AOP的发生发展中起重要作用一些疾病、药物可能诱发或加重AOP的发生发病机制早产儿呼吸特点呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸快动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压发病机制神经递质与呼吸暂停已发现多种抑制性神经递质的活性异常增强在AOP的发生中起重要作用，包括γ-氨基丁酸（GABA）、腺苷等GABA在胎儿期和出生后早期呈高表达在动物实验中已证实抑制GABA可防止低氧时的通气抑制和增加高碳酸血症时的呼吸频率，并能显著削弱喉刺激引起的呼吸抑制发病机制神经递质与呼吸暂停腺苷是脑内神经元三磷酸腺苷代谢产物。不仅具有抑制呼吸的作用，还与GABA在调节呼吸中存在交互作用，阻断GABAa受体能解除腺苷激动剂CGS-1680（CGS）诱导的膈肌收缩力降低后引发的呼吸暂停。许多GABA能神经元上有腺苷受体表达。腺苷与其受体结合后诱导GABA释放并抑制呼吸导致呼吸暂停的发生

发病机制遗传学与呼吸暂停最近研究发现，同性别双胞胎早产儿AOP的遗传率达87％，说明遗传趋向性在AOP的发生中也起非常重要的作用。Tamim等首次报道了父母近亲结婚早产儿的AOP发生率较其他早产儿高。因此，遗传学研究可能会为AOP的发病机制研究提供新的思路

诱发或加重呼吸暂停的其他因素

睡眠状态与呼吸暂停早产儿有80％的时间处于睡眠状态，而大部分的睡眠属于快速动眼睡眠（REM。观察发现，快速动眼睡眠期的呼吸运动较安静睡眠不稳定，更易发生呼吸暂停，从快速动眼睡眠觉醒后的早产儿易发生喉部关闭而导致AOP发生。因此，唤醒发生AOP的早产儿可能会更加重呼吸暂停症状而不是终止它

诱发或加重呼吸暂停的其他因素

其他疾病与药物尽管呼吸控制不成熟是AOP发生的主要原因，许多疾病或药物可能诱发或加重AOP。中枢神经系统疾病包括颅内出血、缺氧缺血性脑病都可能诱发AOP，而呼吸暂停的发生也可能在一定程度上反映神经系统受损的程度。AOP也可能是全身或局部感染的共同表现。贫血时由于红细胞携氧能力下降导致细胞缺氧，也能诱导AOP发生。其他与AOP发生有关的因素还包括血糖、电解质不稳定，动脉导管未闭等

诱发或加重呼吸暂停的其他因素

胃食管反流与呼吸暂停在临床上，胃食管反流（GER）通常与AOP的发生同时出现，但目前还没有证据表明胃食管反流与AOP之间的因果关系由于新生儿的反流物多呈中性甚至碱性，采用传统检测食管pH值变化的方法可能会低估反流事件或忽略由非酸性反流引发的AOP。最近研究认为，联合多通道腔内阻抗技术（MII）和pH监测法能监测酸性和非酸性反流事件。目前仍没有发现胃食管反流与AOP关系的直接证据。因此，目前也没有证据支持应用抗反流药物治疗AOP

治疗AOP的治疗原则包括降低呼吸功和增强呼吸动力

临床有效的治疗方法

俯卧位在临床上，俯卧位能增强胸腹呼吸运动时的协调性并能稳定胸壁而不影响呼吸方式和氧饱和度许多研究发现，俯卧位能降低AOP发生率。进一步研究发现，头抬高15°俯卧位能消除48.5％的氧饱和度降低摆好患儿体位应在接受其他有效治疗前，作为一线治疗方法

临床有效的治疗方法

持续气道正压通气(CPAP)和间歇正压通气(IPPV)

CPAP被认为是目前最安全有效治疗新生儿呼吸暂停的方法通过鼻罩或面罩输送持续的空气氧气混合气体，在气道上产生正压，防止上气道及肺泡塌陷，可增加功能残气量和降低呼吸功，改善氧合和降低心动过缓的发生

临床有效的治疗方法

持续气道正压通气(CPAP)和间歇正压通气(IPPV)

CPAP经鼻间歇正压通气(NIPPV)也可用于治疗早产儿呼吸暂停，可以看成是经鼻持续气道正压通气(NCPAP)的增强NIPPV能有效治疗AOP，并能防止气管插管后拔管失败，减少机械通气的使用治疗AOP的关键是改善呼吸功，同步模式的NIPPV或者可变流量的CPAP有同样的效果

临床有效的治疗方法

甲基黄嘌呤类药物目前甲基黄嘌呤类药物仍是治疗AOP的主要药物，包括茶碱、咖啡因和氨茶碱，甲基黄嘌呤类是非选择性腺苷受体拮抗剂，能增加化学感受器对CO2的敏感性，增加每分通气量，还能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳，并改善呼吸肌收缩力，增加心脏排出及改善氧合作用系统评价显示茶碱和咖啡因在开始治疗的2～7d内均能有效减轻呼吸暂停的发生。咖啡因的血浆半衰期为100h，相较于茶碱的30h，咖啡因有更安全的治疗范围

临床有效的治疗方法

甲基黄嘌呤类药物咖啡因能降低支气管肺发育不良发生率，并能显著降低脑瘫和认知发育延迟的发生。提示咖啡因可能在神经发育中起重要作用甲基黄嘌呤类药物常见不良反应有心动过速、心率不齐、易激惹、消化道症状（如腹胀、喂养不耐受、呕吐等）所有甲基黄嘌呤类药物都有温和的利尿作用，提示在给与此类药物治疗时需适量增加患儿热量的摄入

其他治疗方法

感觉刺激许多研究发现感觉刺激，包括触觉、嗅觉刺激对AOP治疗有效作为最常用的干预措施，触觉刺激可能通过对脑干产生非特异性的兴奋性来引发呼吸近年来嗅觉刺激对AOP的作用得到重视。愉悦的气味可以增加呼吸动力，这在快速动眼睡眠时期作用更明显

其他治疗方法

吸入CO2

CO2

是刺激哺乳动物呼吸的生理兴奋剂，而AOP的发病机制之一是早产儿CO2

生理基线低于发生呼吸暂停阈值将CO2

提高至阈值1～2mmHg以上可能会减轻或终止呼吸暂停发生不过患儿可能会对吸入的CO2

快速产生耐受，长期应用性仍需进一步评估

其他治疗方法

口胃饲管代替鼻胃饲管上呼吸道阻力增加也是AOP的发病机制之一，用口胃饲管代替鼻胃饲管可能有利于呼吸暂停的早产儿一项随机对照试验发现，置胃管对于AOP时心动过缓和氧饱和度下降无明显影响，且口胃饲管代替鼻胃饲管并未显出优越性。一项回顾性分析显示，在有胃食管反流的早产儿采用经幽门喂养可减少呼吸暂停和心动过缓的发生次数在对有呼吸暂停的早产儿采用何种喂养方式最佳仍需进一步研究

其他治疗方法

降低体温早产儿体温升高会使呼吸节律不稳定，适当使环境温度低于中性体温可能有利于减少AOP发生。但同时环境温度过低时不利于早产儿血液循环及代谢，因

此，对于发生呼吸暂停的早产儿具体的温度设置范围仍需进一步研究

其他治疗方法

红细胞输注贫血会诱发AOP，输注红细胞悬液增加其携氧能力可能有利于AOP的治疗。不过目前仍没有证据支持输血治疗AOP有研究显示，给中重度贫血的AOP患儿输血对心动过缓的发生率无明显影响，并且发现极低出生体质量儿输血后不仅没有改善，反而增加支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎的发生率

其他治疗方法

多沙普仑多沙普仑作用类似于甲基黄嘌呤类药，与甲基黄嘌呤类药有协同作用，低剂量主要是外周作用，较大剂量主要作用于中枢，能增加呼吸频率和每分钟通气量。由于不确定的不良反应，目前对多沙普仑的应用仍存在争议。临床常用剂量1.5mg/(kg·h)短期不良反应包括易激惹胃潴留和血压不稳定。不推荐常规使用多沙普仑，而应用于对甲基黄嘌呤治疗抵抗的患儿

小结呼吸暂停是是早产儿常见症状，持续时间