疾病调修药进展

1疾病调修药进展2概述疾病调修药（DMDs）本类药化学结构和药理作用各不相同。广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等的治疗。该类药物与一般抗炎药相比，它们更多地影响疾病的基本过程。

临床药理学特性：起效缓慢；持续用药后，疗效维持时间长。3分类：免疫抑制剂(immunosuppressiveagents，ISA)是一类非特异性地抑制机体免疫功能的药物。免疫调节剂（immunomodulator）指调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能的一大类药物。对机体免疫功可能有双向调节作用。4一、免疫抑制剂免疫系统具有免疫防护（抗病原体侵袭）、免疫稳定（清除损伤、衰老细胞）和免疫监视（消除癌症细胞）三大功能。免疫抑制剂

是一类具有抑制机体免疫功能的生物或非生物制剂。临床主要用以抑制各种对机体不利的免疫反应：如用于器官移植后抗排斥反应及各种自身免疫性疾病的治疗。5免疫抑制药的作用特点（1）作用缺乏特异性和选择性，可同时影响正常的免疫应答；（2）抑制初次免疫应答的作用强于抑制再次免疫应答。对建立中的免疫应答比已建立的免疫状态容易控制。

（3）不同的免疫抑制剂在免疫应答的不同时段起作用强弱不同：皮质激素及抗淋巴细胞球蛋白的免疫抑制主要作用于免疫应答的早期过程，通常在抗原刺激前24-48小时用药免疫抑制作用强。硫唑嘌呤等在抗原刺激后48小时内给药作用强，因其主要影响淋巴细胞增殖。（4）多数免疫抑制药有非特异性抗炎作用67

免疫抑制剂分类(一)糖皮质激素类免疫抑制剂(二)细胞增殖抑制剂类免疫抑制剂：如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等(三)对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂：如环孢素A、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯(四)针对免疫应答过程关键分子的免疫抑制剂：如各种细胞表面分子或细胞因子的单克隆抗体

(五)其它类免疫抑制剂：如中药雷公藤等89(一)肾上腺皮质激素类（GCs）常用泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等【作用】1.抑制免疫反应2.抗炎作用【用途】变态反应性疾病，是治疗严重的炎症免疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化、急症危象)的首选药物。因其严重的不良反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性疾病的常规治疗。10近年国内外学者对采用低剂量GCs治疗风湿性关节炎(RA)的安全性给予重新评价,发现低剂量GCs治疗RA时很少引起严重ADR(如骨质疏松)。采用GCs“脉冲”疗法治疗RA患者,无明显药物ADR,对骨代谢只有短暂的抑制,不会引起骨质疏松。小剂量SAIDs不仅具有免疫抑制作用,还有免疫调节作用。1112(二)细胞增殖抑制剂类免疫抑制剂烷化剂环磷酰胺（Cyclophosphamide）通过烷基化DNA，破坏DNA，从而杀伤淋巴细胞，产生免疫抑制效应。免疫抑制作用强而持久，对B细胞的抑制作用比对T细胞强，对NK细胞也有抑制作用。

13【用途】1.自身免疫性疾病

较低剂量用于GCs不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。合用GCs疗效较好。对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮最有效对肾病综合征、多发性肉芽肿、溃疡性结肠炎、特发性血小板性紫癜等均有一定疗效2.预防慢性排斥反应和防治移植物的抗宿主病（GVHD）与泼尼松和抗淋巴细胞球蛋白合用14抗代谢药甲氨碟呤（Methotrexate，MTX）【作用】为抗叶酸类抗代谢药。有很强的免疫抑制作用和较强抗炎作用。选择性作用于增殖中的细胞，阻止免疫母细胞分裂增殖。对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。可抑制移植物抗宿主反应。在接触抗原1

2日后用药免疫抑制作用最强；而接触抗原前用药，不仅不抑制免疫反应，甚至能增强。15【用途】主要用于防治自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和皮肌炎等），单用或加GCs防治GVHD，和抗淋巴细胞球蛋白合用甲氨蝶呤是最常用的病情改善性抗风湿药物，被认为是新的病情改善性抗风湿药的评估标准

应用免疫抑制剂量的本药24h内同用适量的亚叶酸钙，可对抗其骨髓抑制作用，而几乎不影响其免疫抑制作用。16来氟米特（Leflunomide）新的免疫调节剂，是对甲氨碟呤不耐受患者的有效替代品【作用】在体内，其迅速转化为活性代谢物A771726，后者与嘧啶合成的关键酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）结合，降低三磷酸尿苷（UTP）水平，从而抑制淋巴细胞及其他快分裂细胞的嘧啶合成，抑制细胞增殖，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制而降低自身免疫反应。17本药尚有其他免疫调节作用：①由于降低细胞cUMP水平，活化P53，促进RA滑膜细胞的调亡。②对T细胞内酪氨酸激酶的抑制而起免疫抑制作用。③干扰嘧啶合成而减少粘附分子对血管内皮细胞的粘附。④有一定的抗炎症作用。18【用途】可用于自身免疫性疾病和器官移植，来氟米特对使用其他药物（包括MTX）疗效不佳的RA患者也有显著疗效。可延缓病程进展。本药作用于细胞周期G1期的早期，抑制嘧啶合成所需的DHODH，而MTX作用于G1期的较晚期，抑制嘌呤合成所需的二氢叶酸还原酶和胸嘧啶合成酶。因此两药在临床联合应用时可能有协同作用。【不良反应】最主要的是肝脏毒性

孕妇哺乳期妇女、明显肝功能障碍、严重免疫缺陷或严重无法控制感染的病人禁用。

肾功能障碍者应慎用本品。19(三)对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂环孢素（CyclosporinA，CsA，CYA)为特异性T淋巴细胞抑制剂，作用强而毒性小。【作用】主要影响T细胞，能选择性和可逆性地抑制T淋巴细胞的增殖和功能，特别对T细胞激活的早期阶段有强力抑制作用。抑制NK细胞的杀伤活力。本品可阻断淋巴因子基因转录，从而抑制抗原激活的白介素-2、白介素-3和γ-干扰素的产生，其中对白介素-2的抑制似最为重要。一般剂量对造血系统、MØ、B细胞无明显损害20【用途】

1.用于阻止器官移植后的排异反应为首选药，可明显提高移植物的存活率，。2.亦用于自身免疫性疾病对RA早期或晚期患者，都可控制症状，据报道，361例患者经本品12个月的治疗，其放射检查结果有明显改善。环孢素微乳制剂（Neoral），有更高的生物利用度，更适于临床日常应用。大剂量可引起不可逆的肾损害，肾毒性限制了它在类风湿性关节炎中应用，应监测患者的血压和肾功能。21对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂的不足与改进结合治疗药物浓度检测（TDM），免疫抑制剂环孢素在临床应用已明显提高了移植物存活率，但是，在给药期间检测环孢素全血的谷浓度仍不理想。因此国内外学者在改造环孢素剂型、研究行之有效的TDM方法的同时，积极开发新的免疫抑制剂。22西罗莫司（雷帕霉素Sirolimus，SRL）SRL为大环内酯类抗生素通过G0期和G1期，阻断G1进入S期而发挥其作用。机制：⑴抑制T和B淋巴细胞的增殖；⑵抑制IL-1、IL-2、IL-6和γ-IFN诱导的淋巴细胞增殖作用；⑶抑制IgG和供者特异性抗体（细胞毒抗体）的产生；⑷抑制单核细胞的增殖。主要用于器官移植的排斥反应及自身免疫性疾病联合用药SRL与CsA有协同作用，能增加移植物存活时间，可减少CsA的用量，而减轻肾毒性。23抗淋巴细胞球蛋白（ALG）ALG是直接抗淋巴细胞的抗体，用单克隆技术生产，特异性高，安全性好。与人循环T淋巴细胞结合，使后者易被Ms清除，或在补体的参与下，裂解淋巴细胞，而起到抑制机体免疫功能的作用。对T、B细胞均有破坏作用，尤其是前者。用于器官移植后排异反应，多在其他免疫抑制药无效时应用。24(四)

针对免疫应答过程关键分子的免疫抑制剂1.细胞因子拮抗剂和抗细胞因子单克隆抗体2.阻断IL-1与受体结合的抑制剂262728291.细胞因子拮抗剂和抗细胞因子单克隆抗体TNF-α是一种促炎症性细胞因子,由活化的单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞释放,可促进炎症反应,在类风湿性关节炎发病中具有重要作用目前抗TNF的药物有：依那西普、英利昔单抗和阿达木单抗这三种药物特异地针对肿瘤坏死因子,降低肿瘤坏死因子的水平和或抑制肿瘤坏死因子与靶细胞结合。可用于临床治疗类风湿病或Crohn病（克隆病，局限性肠炎）30依那西普（Etanercept,Enbrel,恩利)是一种可溶性TNF受体的融合蛋白,可与TNF-α及TNF-β结合,防止二者与各自受体结合，从而阻断TNF的生物效应。用途：治疗类风湿性关节炎（AR）。治疗组的AR病人比氨甲蝶呤治疗组病人病情改善率更快，72%的病人骨浸蚀或关节狭窄没有增加，而氨甲蝶呤组只有60%。对甲氨蝶呤反应不佳的患者,治疗方案中增加依那西普时可获益。

31吲昔单抗（Infliximab）是一种嵌合体的人/鼠抗TNF-α的单克隆抗体可与TNF结合而防止TNF与细胞表面受体结合也可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用杀伤表达TNF-α的细胞。用途：类风湿性关节炎、Crohn氏病。治疗组病人类风湿性关节炎的症状和体征持续减轻。在英利昔单抗和氨甲蝶呤联合治疗组的病人中，放射学检查没有发现疾病有发展的迹象，而在单独采用氨甲蝶呤治疗的病人中疾病仍持续发展。32抗TNF-α治疗优点有证据表明抗TNF-α治疗能够保护关节不发生结构性损伤。联合应用吲昔单抗和氨甲蝶呤一年的结果表明能够有效地减少致残率。在类风湿性关节炎早期，依那西普能够减少临床症状、阻止关节破坏的进展，且起效比氨甲蝶呤更快。对于已经患有类风湿性关节炎及处于早期病变的患者来说，为临床控制症状和关节保护建立了新的标准。33TNF–α抑制剂不良反应肿瘤坏死因子拮抗剂在类风湿性关节炎病人中除了抑制细胞因子介导的炎症和组织破坏外,还可能影响机体正常的免疫监视功能。可引发感染、癌症、血管炎、狼疮样自身免疫性疾病、多发性硬化症样脱髓鞘疾病、肝脏疾病、血液学异常(再生障碍性贫血)、淋巴瘤、严重过敏和无菌性脑膜炎等不良反应。342.阻断IL-1与受体结合的抑制剂IL-1由滑膜内衬单核细胞、巨噬细胞等细胞分泌,有促炎症作用,可诱导IL-6和环氧酶-2产生,其活性可被IL-1受体拮抗药抑制。本类药包括：

LI-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、IL-1RⅡ、可溶性IL-1R（sIL-1R）、IL-1特异性抗体、下调细胞表达IL-1RI数量的抑制剂及小分子肽。

35LI-1受体拮抗剂（IL-1Ra）

阿那白滞素(anakinra)

是一种重组人IL-1受体拮抗药本药能靶向作用于Ⅰ型IL-1受体。从而阻断IL-1

，IL-1

的生物效应。用途：治疗败血症休克、类风湿关节炎。用于对甲氨蝶呤、来氟米特或TNF阻断药无效或不能耐受的患者。联合使用阿那白滞素和甲氨蝶呤显示出极好的耐受性

36双醋瑞因（diacerein，安必丁）

双醋瑞因属蒽醌类，是白介素-1抑制剂。双醋瑞因和其活性代谢产物rhein通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性能促进骨关节炎患者软骨的形成对骨关节炎（OA）的作用与现有的NSAID不同，它可以下调IL-1β对软骨的致炎性作用。用途：治疗OA。大部分症状可得到改善。该药有保护胃粘膜的作用，可与非甾体抗炎药联合应用。37白介素2受体亚单位的单克隆抗体Daclizumab和basiliximab对抗IL-2的免疫增强作用用于防止肾移植后的急性排异反应。治疗指数宽，不良反应小，t1/2长。38IL-4

在体内能诱导产生LI-1受体拮抗剂（IL-1Ra）,

用于治疗败血症休克，疗效优于IL-1Ra。IL-10

强烈抑制炎性细胞因子的产生,如TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8,故对IL-10的调节可能对治疗炎症免疫性疾病有重要的临床价值。IL-12

在介导细胞免疫的发生中起着重要作用,能有效地对抗病毒、细菌和寄生虫等病原体感染,抗肿瘤和抑制癌转移的作用显著。39免疫抑制剂的应用及不良反应（1）自身免疫疾病—首选CGS。其它药不首选，因只能缓解症状，不能根治，且对机体毒性较大。（2）器官移植—需长期用药。当排斥反应明显时，应短期大剂量，控制后即减量维持，防过量中毒。（3）不良反应—降低机体免疫功能而易感染、骨髓抑制、不育和畸形、诱发肿瘤。40免疫抑制剂治疗范围为了提高免疫抑制剂的疗效，减小毒性，大部分药物需进行治疗药物监测（TDM）单一浓度方法：既先达到一个既定的目标浓度，再结合患者的排斥期、是否出现毒性、合并用药等因素使患者的血药浓度个体化。41现有的免疫抑制剂的主要缺点是：(1)缺乏特异性，可同时影响机体的正常免疫应答功能，长期应用易引发肿瘤和恶性感染。(2)许多免疫抑制剂的有效剂量和中毒剂量很接近，使用时必须严格注意控制。(3)免疫抑制剂对初次应答的抑制比对再次应答更为有效，而对已建立的免疫反应则不易抑制，因此免疫抑制剂用于器官移植的效果优于对自身免疫性疾病的治疗。

42开发新型的免疫抑制剂方向理想的免疫抑制必须建立在对免疫反应的正确理解上。免疫反应过程各环节中涉及许多分子的表达及其相互作用，这些过程和环节均可作为免疫抑制剂作用的切人点。对免疫应答进行分阶段的选择性调控——选择性免疫抑制剂将成为今后的重点研究领域之一。43未来的免疫抑制剂

研究与应用的原则是：①免疫抑制须建立在对免疫应答的理解不断深化的基础上；②免疫抑制的最终目的依然是针对选择性抗原形成特异性免疫抑制；③新型免疫抑制剂在防治疾病的同时，需保留宿主对病毒真菌、肿瘤等抗原的免疫反应功能，即高选择性和低毒性。44二、免疫调节剂免疫调节剂是具有调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能的一类药物。主要包括免疫佐剂免疫恢复剂免疫替代剂45二、免疫调节剂免疫调节剂是具有调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能的一类药物。主要包括:免疫佐剂免疫恢复剂免疫替代剂46免疫调节剂名称的由来首先是严格意义上的免疫增强剂其功能应包括促进正常的免疫功能。目前研究的免疫增强类药物往往仅对免疫功能衰竭的动物可取得免疫增强效应其次，许多免疫药物的作用常具有双向性第三，特别是药物的免疫效果还与药物的剂量、给药途径、用药方案密切相关。47免疫调节剂的主要药理作用免疫调节剂主要作用是调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能。通过影响以下环节实现：

增强巨噬细胞功能：促进其对抗原的摄人、加工及递呈能力，激活免疫应答；促进细胞免疫：首先激活胸腺系统，促进T细胞大量增殖、分化，产生淋巴因子，并使巨噬细胞增殖、分化和活化；48促进体液免疫：以B细胞为主要靶细胞，使之发生多克隆增殖，并诱导B细胞对Th细胞的敏感性，从而增强免疫应答。加强自然杀伤细胞(NK)和抗体依赖的杀伤细胞(K)的活性：对各种感染和肿瘤有非特异性免疫增强作用。有的免疫调节剂还具有一定的抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤作用。49临床应用(一)免疫缺陷病(二)自身免疫性疾病(三)恶性肿瘤的辅助治疗(四)慢性细菌、病毒或寄生虫感染(五)艾滋病50、胞肽51胞肽(Romurtide)比胞壁酰二肽有更强的免疫活性[作用及作用机制]1．通过激活巨噬细胞诱导单核因子而刺激造血活性。2．促进巨噬细胞合成补体成分，发挥非特异性抗感