高血压联合治疗的研究和氨氯地平的临床优势

关于高血压联合治疗的研究和氨氯地平的临床优势建国60周年人民的生活发生翻天覆地变化第2页,共37页，星期六，2024年，5月建国60周年人民的生活发生翻天覆地变化第3页,共37页，星期六，2024年，5月

高血压的治疗历经了数十年的历程：从阶梯治疗、单药治疗到联合治疗一样发生了巨大的改变。第4页,共37页，星期六，2024年，5月高血压联合治疗的循证医学证据氨氯地平临床应用中国专家建议第5页,共37页，星期六，2024年，5月

心脑血管事件风险随血压上升迅速升高JNC-780-89岁70-79岁50-59岁60-69岁70-79岁60-69岁50-59岁40-49岁缺血性心脏病死亡率（95%CI）脑卒中死亡率（95%CI）收缩压(mmHg)脑卒中死亡率12014016018025612864321684210缺血性心脏病死亡率80-89岁收缩压(mmHg)12014016018025612864321684210第6页,共37页，星期六，2024年，5月

降低心脑血管事件是降压治疗的最终目标ESC2007指南降低心脑血管事件风险2005中国高血压防治指南JNC-7高血压治疗JNC-7中国高血压指南JournalofHypertension,2007,25:11-5-1187第7页,共37页，星期六，2024年，5月从何去何择选何40年代交感神经节阻断剂--藜芦生物碱1957年噻嗪利尿剂60年代中枢α激动剂、非二氢吡啶类CCB、β阻滞剂70年代ACEI、α阻滞剂80年代二氢吡啶类CCB90年代ARB最

近 肾素抑制剂如抗高血压药的队伍不断发展壮大20世纪21世纪1940195019601970198019902010第8页,共37页，星期六，2024年，5月不再强调首选某种药物进行降压的观念，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平需要联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.第9页,共37页，星期六，2024年，5月入选患者：(n=25,620)年龄≥55岁患冠心病或糖尿病且具有另外一个以上危险因素无心功能不全证据导入期N=29,019单盲法双盲法治疗雷米普利10mg/天（n=8576）

雷米普利10mg/天+替米沙坦80mg/天((n=8502)

替米沙坦80mg/天(n=8542)平均随访期：56个月ONTARGET研究设计一项随机、双盲、双模拟试验，入选了40个国家733个医疗中心的25,620名患者主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭住院第10页,共37页，星期六，2024年，5月ONTARGET:主要终点事件8542817777787420705185768214783274737095替米沙坦雷米普利16871703二者联合850281337738737570221718TheONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利患者例数随访时间（年）累积危害发生比例0123450.000.050.100.150.20第11页,共37页，星期六，2024年，5月ONTARGET研究结论雷米普利vs替米沙坦替米沙坦疗效肯定不亚于雷米普利，并保留了雷米普利95%～100%的益处。替米沙坦有较好的耐受性：较少的咳嗽和血管神经性水肿。轻微的低血压症状较雷米普利多，但没有严重的低血压症状，如晕厥。雷米普利+替米沙坦vs雷米普利联合治疗的效果不优于雷米普利的单药治疗，联合治疗不能进一步降低主要终点事件，且副反应较多。第12页,共37页，星期六，2024年，5月ONTARGET研究的临床意义ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？20052008+第13页,共37页，星期六，2024年，5月氨氯地平±ACEI

VS

B受体阻滞剂±利尿剂

欧洲最大的高血压研究B.Dahlof,P.Sever,N.Poulter,etc.fortheASCOTinvestigators.Lancet2005;366:895-906第14页,共37页，星期六，2024年，5月ASCOT研究设计氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±

苄氟噻嗪19,257名高血压患者PROBE设计ASCOT-BPLA研究者主导,国际多中心参与随机、对照研究安慰剂阿托伐他汀10mg双盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)DahlöfBetal.Lancet2005:366;895-906第15页,共37页，星期六，2024年，5月ASCOT：氨氯地平组降压显著优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔

苄氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4平均差值1.9Lastvisit平均差值2.7SBPDBP163.9164.194.894.5P<0.001P<0.001DahlöfBetal.Lancet2005:366;895-906第16页,共37页，星期六，2024年，5月ASCOT-BPLA:终点事件发生率(苯磺酸氨氯地平±培哚普利vs阿替洛尔±苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和致死性冠心病心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.第17页,共37页，星期六，2024年，5月AvoidingCardiovascularEventsthrough

COMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertensionKennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigators２００８年ＡＣＣ公布最新研究收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件第18页,共37页，星期六，2024年，5月ACCOMPLISH:一项独特的高血压研究

传统的高血压研究:以单药治疗起始,逐渐加药以致血压达标ACCOMPLISH:以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用第19页,共37页，星期六，2024年，5月研究设计*Beta受体阻滞剂;alpha受体阻滞剂;可乐定;(襻利尿剂).添加降压药*1天14天1个月2个月5年3个月入选络活喜5mg+

贝那普利20mg随机分组贝那普利l40mg+HCTZ12.5mg贝那普利40mg+HCTZ25mg添加降压药*络活喜5mg+贝那普利40mg络活喜

10+

贝那普利40mg贝那普利20mg+HCTZ12.5mg服药至BP<140/90mmHg;糖尿病或肾功受损的患者应BP<130/80JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A2008

672个中心，11,462名患者，入选标准：年龄≥60岁、收缩压≥160mmHg或目前接受降压治疗、有心血管、肾脏或其他靶器官受损证据。第20页,共37页，星期六，2024年，5月氨氯地平的联合方案更强效降压mmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075PatientsACEI/HCTZN=5733氨氯地平/ACEIN=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg差值

0.7mmHgp<0.05*DBP:71.1DBP:72.8第21页,共37页，星期六，2024年，5月主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5762)氨氯地平/ACEI(n=5744)679552P<0.0010.000.020.040.060.080.100.120.1406121824303642危险降低20%氨氯地平/ACEI组心血管事件风险显著降低达20%氨氯地平的联合方案显著降低终点事件患者数氨氯地平/ACEI5512531751414959473928261447氢氯噻嗪/ACEI5483527450824892465527491390KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.第22页,共37页，星期六，2024年，5月ACCOMPLISH研究结果平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%

增加到80%平均SBP从145

下降到<130mmHg50%

患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007)第23页,共37页，星期六，2024年，5月ACCOMPLISH研究

结论ACCOMPLISH研究中，联合治疗所带来的额外血压控制为数百万的高血压患者降低心血管风险提供了新的选择。ACCOMPLISH研究的结果为ACEI/CCB作为初始联合治疗提供了强力的证据，并挑战目前以利尿剂为基础的指导方针。第24页,共37页，星期六，2024年，5月2007最新指南推荐的联合ESC/ESH2003GUIDELINEESC/ESH2007GUIDELINE实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARB钙拮抗剂ACEIα-阻滞剂β-阻滞剂噻嗪类利尿剂ARBCCBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂JournalofHypertension2007,25:1105-1187第25页,共37页，星期六，2024年，5月关注几个显著的事实ASCOT和ACCOMPLISH研究均提前终止ASCOT和ACCOMPLISH研究均全面更多获益ACCOMPLISH：血压控制率：37%VS80%ACCOMPLISH：血压和获益0.7mmHgVS20%ASCOT和ACCOMPLISH均选择了络活喜第26页,共37页，星期六，2024年，5月

苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书

(征求意见稿)

CLASSIC

ChineseamLodipinebesyIAteSpecialiSts’opInionreCommendation第27页,共37页，星期六，2024年，5月络活喜的特性：络活喜属于第三代二氢吡啶类CCB。与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构上区别如下：氯离子取代了硝基；在二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基。其分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合。离体药理实验表明，清洗6小时后仍有50%以上络活喜与L型钙通道结合，所以能持久地发挥阻滞血管平滑肌钙通道的作用。第28页,共37页，星期六，2024年，5月络活喜的特性：络活喜具有水、脂双重溶解特性。其药代动力特点：口服后缓慢吸收，6-12小时达到血药高峰浓度（8-12ng/ml）；生物利用度较高，达64%-90%，而且不受进食影响；分布容积较大（21L/kg）；血浆半衰期长达35-50小时。在体内90%通过肝脏代谢为无活性的代谢物，10%以原型药物经肾脏排泄，肾功能不全时不需要减少剂量。第29页,共37页，星期六，2024年，5月苯磺酸氨氯地平临床循证结论以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率苯磺酸氨氯地平强效、平稳、持久、和缓及有效控制中心动脉压的高质量降压作用，良好安全性和治疗持续性，以及有效改善动脉弹性和阻遏动脉粥样硬化病变进展等综合优点，是其显著减少脑卒中和心肌梗死发生并带来更多获益的主要原因第30页,共37页，星期六，2024年，5月164/95mmHg192575.5年163/92mmHg155/88mmHg146/84mmHg基线血压47281524518102病人数3.2年4.2年5年治疗时间1.JAMA.2002;288:2981-2997.2.JuliusSetal.Lancet2004;363:2022–31.3.BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895–906.4.NeilRPoulteretal.Lancet2005;366:907–913.5.Hypertension.2008Feb;51(2):393-8.6.NEnglJMed2008;359:2417-28.

络活喜高质量降压：更强效降压ALLHATVALUEASCOT-BPLACASE-J-10-17.3-15.2-27.5-25.7-30.0-28.1降压幅度(mmHg)-30-20-100络活喜对照药-11.5＊＊＊＊＊P<0.0001＊＊P<0.001赖诺普利阿替洛尔坎地沙坦-13.7-12.9ACCOMPLISH11506145/80mmHg3年＊＊氢氯噻嗪缬沙坦第31页,共37页，星期六，2024年，5月氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-721401301201109080706556810121416182022242血压(mmHg)一天中的时间点氨氯地平硝苯地平控释片氨氨地平高质量降压：更持久降压第32页,共37页，星期六，2024年，5月同等条件下，氨氯地平T/P比值最高CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.硝苯地平控释片60mg氨氯地平10mg非洛地平缓释片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美国FDAT/P下限络活喜高质量降压：更平稳降压第33页,共37页，星期六，2024年，5月1401351301251201150